> For the complete documentation index, see [llms.txt](https://protocols.getsau.ai/llms.txt). Markdown versions of documentation pages are available by appending `.md` to page URLs; this page is available as [Markdown](https://protocols.getsau.ai/onkologiya/rak-molochnoj-zhelezy.md). # Рак молочной железы > Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «18» августа 2026 года. Протокол №259. ## Клинический протокол диагностики и лечения: Рак молочной железы **Источник:** [nrchd.kz/clinical-protocols/catalog](https://nrchd.kz/storage/documents/%D0%9A%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5%20%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D1%8B/%D0%9F%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%20%D0%BA%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5%20%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D1%8B/%D0%A0%D0%B0%D0%BA%20%D0%BC%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D1%87%D0%BD%D0%BE%D0%B9%20%D0%B6%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D1%8B.pdf) ### I. Вводная часть #### 1.1. Коды Международной классификации болезней 10-го пересмотра (далее МКБ-10) / Международной классификации болезней 11-го пересмотра (далее МКБ-11), таблица 1 \[2] | Код МКБ-10 | Наименование заболеваний и состояний | Код МКБ-11 | Наименование заболеваний и состояний | | ---------- | ---------------------------------------------------------------------------- | ---------- | ------------------------------------------------------------ | | C50.0 | Злокачественное новообразование соска и ареолы молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.1 | Злокачественное новообразование центральной части молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.2 | Злокачественное новообразование верхне-внутреннего квадранта молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.3 | Злокачественное новообразование нижне-внутреннего квадранта молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.4 | Злокачественное новообразование верхненаружного квадранта молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.5 | Злокачественное новообразование нижне-наружного квадранта молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.6 | Злокачественное новообразование подмышечной части молочной железы | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.8 | Поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более локализаций | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | C50.9 | Рак молочной железы неуточненной локализации | 2C6Z | Злокачественные новообразования молочной железы неуточненные | | D05 | Карцинома in situ молочной железы | 2E65.Z | Карцинома in situ молочной железы неуточненная | #### 1.2. Дата разработки и пересмотра клинического протокола 2022 год/2026 год. #### 1.3. Сокращения, используемые в клиническом протоколе, таблица 2 | Сокращение | Расшифровка | | ---------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | ABC 5 | (англ. Advanced Breast Cancer) распространенный рак молочной железы | | AKT1 | (англ. Protein Kinase B (PKB)) (протеинкиназа B): серин/треонин-киназа | | AUC | Area Under the Curve (параметр для расчета дозы препаратов платины, таких как карбоплатин) | | BRCA 1/2 | (англ. Breast Cancer Gene) гены рака молочной железы 1/2 | | gBRCA1/2 m | Герминальная мутация в генах BRCA1/2 | | CPS | Combined Positive Score (показатель для оценки PD-L1) | | CDK | (англ. Cyclin-Dependent Kinases) циклинзависимые киназы | | ctDNA | circulating tumor DNA | | DIBH | Deep Inspiration Breath Hold (облучение на задержке дыхания) | | EBRT | Дистанционная (внешняя) лучевая терапия (External Beam Radiation Therapy) | | ECOG | (англ. Eastern Cooperative Oncology Group) — шкала оценки общего состояния онкологического пациента до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-бальной системе (рекомендована Восточной совместной группой по изучению онкологических заболеваний). | | EFS | Event-Free Survival — бессобытийная выживаемость (выживаемость без любых заранее оговорённых событий) | | ER | Estrogen Receptor — рецептор эстрогена. РЭ — рецептор эстрогена. | | G / Grade | степень злокачественности / дифференцировки | | HER2 | (англ. Human Epidermal Growth Factor Receptor) рецептор эпидермального фактора роста человека 2 | | HR | Hormone-receptor — гормональный статус опухоли | | IBC | inflammatory breast cancer — воспалительный РМЖ | | IGRT | Лучевая терапия под визуальным контролем (Image-Guided Radiation Therapy) | | IMRT | Интенсивно-модулированная лучевая терапия (Intensity-Modulated Radiation Therapy) | | Ki67 | Маркер пролиферативной активности опухолевой клетки, он оценивается в процентах и показывает какой процент опухолевых клеток активно делится | | LH-RH | (англ. Luteinizing hormone-releasing hormone) лютеинизирующий гонадотропный рилизинг гормон | | MSI | (англ. Microsatellite Instability) Микросателлитная нестабильность | | NGS | (англ. Next Generation Sequencing) Секвенирование нового поколения | | NTRK | (англ. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) нейротрофическая киназа рецептора тирозина | | OFS | Овариальная супрессия | | OS | Общая выживаемость | | PALB2 | PALB2, партнер и локализатор гена BRCA2 | | RapidArc | Технология динамического облучения в виде дуг | | PARP ингибитор / PARPi | (англ. poly (ADP-ribose) polymerase) (PARP) ингибитор фермента поли (аденозиндифосфат-рибозы) полимеразы | | PD-L1 | (англ. Programmed Death Ligand 1) Лиганд запрограммированной смерти 1 | | PFS | Progression-Free Survival — английские сокращения для общей, выживаемость без прогрессирования (безрецидивная выживаемость). | | PI3K | (англ. Phosphatidylinositol 3-Kinase) Фосфатидилинозитол-3-киназа | | PIK3CA | (англ. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha Coding Antigen) Ген, кодирующий PI3K | | PR | Progesterone Receptor — рецептор прогестерона. РП — рецептор прогестерона. | | PTEN | (англ. Phosphatase and Tensin Homolog) (фосфатаза и тенсин-гомолог) липидфосфатаза-супрессор опухолей | | PTV | Planning Target Volume (планируемый мишенный объем в радиационной онкологии) | | RCB | Residual Cancer Burden — индекс остаточной опухолевой нагрузки. | | RECIST | критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию | | SBRT | Стереотаксическая лучевая терапия тела (Stereotactic Body Radiation Therapy) | | SERD / SERM | селективные деградаторы / модуляторы рецепторов эстрогена | | TMB | (англ. Tumor Mutation Burden) Опухолевая мутационная нагрузка | | TILs | Tumor-Infiltrating Lymphocytes (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты). | | VMAT | Объемно-модулированная лучевая терапия в виде дуг (Volumetric Modulated Arc Therapy) | | АЛТ | Аланинаминотрансфераза | | АСТ | Аспартатаминотрансфераза | | АЧН | Абсолютное число нейтрофилов | | БСЛУ | Биопсия сторожевых лимфатических узлов | | ВБП | Выживаемость без прогрессирования | | в/в | Внутривенно | | в/м | Внутримышечно | | Гр | Грей | | ГРГ / ЛГРГ / LH-RH | Гонадотропин-рилизинг гормон | | ГТ | Гормонотерапия | | ЗНО | Злокачественное новообразование | | ИА | Ингибитор ароматазы | | ИГХ | Иммуногистохимическое (исследование) | | КСФ | Колониестимулирующие факторы | | КТ | Компьютерная томография | | ЛТ | Лучевая терапия | | ЛФК | Лечебная физическая культура | | мрРМЖ | Местно-распространенный рак молочной железы | | рРМЖ | Ранний рак молочной железы | | мРМЖ | Метастатический рак молочной железы | | МРТ | Магнитно-резонансная томография | | Мтс | Метастаз | | ОБП | Органы брюшной полости | | ОГК | Органы грудной клетки; | | ОК | Оральные контрацептивы | | ОМТ | Органы малого таза | | п/к | Подкожно | | ПЦР | Полимеразная цепная реакция | | pCR | pathologic complete response (полный патоморфологический ответ) | | ПЭТ | Позитронно-эмиссионная томография | | РМЖ | Рак молочной железы | | РОД | Разовая очаговая доза | | РП | Рецепторы прогестерона | | РЭ | Рецепторы эстрогена | | БСЛУ | Биопсия сигнального лимфатического узла | | СОД | Суммарная очаговая доза | | ССС | Сердечно-сосудистая система; | | ТНРМЖ | Трижды негативный рак молочной железы TNM | | TNM | Tumor Node Metastasis | | УЗИ | Ультразвуковое исследование | | ФВЛЖ | Фракция выброса левого желудочка | | ФСГ | Фолликулостимулирующий гормон | | ХТ | Химиотерапия | | ЩФ | Щелочная фосфатаза | | ЭТ | Эндокринная терапия | | ЭхоКГ | Эхокардиография | | CISH | хромогенная гибридизация in situ | | FISH | Флуоресцентная гибридизация in situ | | # | Препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label — офф-лейбл) | #### 1.4. Пользователи клинического протокола Онкологи, маммологи, хирурги, химиотерапевты, радиационные онкологи, генетики, терапевты, патоморфологи, врачи общей практики. #### 1.5. Категория пациентов Взрослые. #### 1.6. Шкала уровня доказательности \[3] | Уровень | Описание | | ------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. | | В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. | | С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. | | D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов. | #### 1.7. Термины и определения Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная эпителиальная опухоль, развивающаяся из ткани молочной железы и характеризующаяся различными морфологическими и молекулярно-биологическими подтипами \[4,5]. Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) — подтип РМЖ, характеризующийся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и гиперэкспрессии/амплификации HER2 \[5,6]. HER2-положительный рак молочной железы — подтип РМЖ, характеризующийся гиперэкспрессией белка HER2 и/или амплификацией гена ERBB2 (HER2) \[5,7]. Люминальный тип рака молочной железы — гормон-рецептор-положительный подтип РМЖ, характеризующийся экспрессией ER и/или PR и подразделяющийся на люминальный A и люминальный B подтипы \[5,8]. gBRCA — герминальная мутация генов BRCA1 или BRCA2, выявляемая в нормальных клетках организма и ассоциированная с наследственным синдромом рака молочной железы и яичников \[9]. pCR (pathological complete response) — патологический полный ответ; отсутствие остаточной инвазивной опухоли в молочной железе и регионарных лимфатических узлах после завершения неоадъювантной терапии (ypT0/Tis ypN0) \[5,10]. * RCB (Residual Cancer Burden) — индекс остаточной опухолевой нагрузки после неоадъювантной терапии, учитывающий размеры остаточной опухоли, клеточность и состояние регионарных лимфатических узлов \[11,12]; * TILs (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) — опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, характеризующие степень иммунной инфильтрации опухолевой ткани \[13]. Общая выживаемость (Overall Survival, OS) — период времени от момента постановки диагноза или начала лечения до смерти пациента от любой причины \[14,15]. Выживаемость без прогрессирования (Progression-Free Survival, PFS) — период времени от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти пациента от любой причины \[15,16]. Бессобытийная выживаемость (Event-Free Survival, EFS) — период времени от начала лечения до возникновения любого неблагоприятного события, включая прогрессирование заболевания, рецидив или смерть \[5,10]. Первичная гормонорезистентность — рецидив заболевания в течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии либо прогрессирование заболевания в течение первых 6 месяцев эндокринной терапии при метастатическом РМЖ \[15]. Вторичная гормонорезистентность — рецидив заболевания после первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии, в течение 12 месяцев после её завершения либо прогрессирование заболевания спустя ≥6 месяцев эндокринной терапии при метастатическом РМЖ \[15]. ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets) — это шкала ESMO, которая используется в прецизионной онкологии для оценки клинической значимости геномных (молекулярных) мишеней и их пригодности для таргетной терапии \[17]. Oncotype Dx — это коммерческий геномный (на основе РНК) тест экспрессии генов, который используется для оценки риска рецидива и пользы химиотерапии при раннем ER+ / HER2- раке молочной железы \[18]. Воспалительный рак молочной железы — редкая и агрессивная форма местнораспространенного РМЖ, характеризующаяся быстрым клиническим прогрессированием, диффузной инфильтрацией кожи молочной железы и высокой частотой лимфоваскулярной инвазии. #### 1.8. Классификация заболевания или состояния Классификация TNM злокачественных опухолей — Рак молочной железы (9 издание) \[19]. **Правила классификации** Классификация применяется только к карциномам, относится как к мужской, так и к женской молочной железе. При наличии нескольких синхронных первичных опухолей в одной молочной железе для классификации используется опухоль с наибольшей категорией T. Синхронный двусторонний рак молочной железы классифицируется отдельно для каждой железы, чтобы обеспечить разделение случаев по гистологическому типу. **Анатомические зоны** 1. Сосок (C50.0); 2. Центральная часть (C50.1); 3. Верхневнутренний квадрант (C50.2); 4. Нижневнутренний квадрант (C50.3); 5. Верхненаружный квадрант (C50.4); 6. Нижненаружный квадрант (C50.5); 7. Подмышечный хвост (C50.6). **Регионарные лимфатические узлы** Регионарными лимфатическими узлами являются: 1. Подмышечные (ипсилатеральные). Включают межгрудные узлы (узлы Роттера) и лимфатические узлы вдоль подмышечной вены и её притоков, которые подразделяются на: * Уровень I (нижняя подмышечная область): лимфоузлы латеральнее латерального края малой грудной мышцы; * Уровень II (средняя подмышечная область): лимфоузлы между медиальным и латеральным краями малой грудной мышцы, а также межгрудные лимфоузлы (Роттера); * Уровень III (верхушечная подмышечная область): верхушечные лимфоузлы и узлы медиальнее медиального края малой грудной мышцы, исключая подключичные/подключично-надключичные узлы. 2. Подключичные (ипсилатеральные); 3. Внутренние грудные (ипсилатеральные). Лимфоузлы в межреберных промежутках вдоль края грудины в эндоторакальной фасции. 4. Надключичные (ипсилатеральные). **Примечание** Интрамаммарные лимфоузлы кодируются как подмышечные лимфоузлы I уровня. Любые другие лимфоузлы считаются отдалёнными метастазами (M1), включая шейные или контралатеральные внутренние грудные лимфоузлы. **Клиническая классификация TNM** **T Первичная опухоль** cTX первичная опухоль не может быть оценена. cT0 признаков первичной опухоли нет. cTis карцинома in situ. cT1 опухоль ≤2 см в наибольшем измерении. cT1mi микроинвазия ≤0,1 см. cT1a >0,1 см, но ≤0,5 см. cT1b - >0,5 см, но ≤1 см cT1c - >1 см, но ≤2 см cT2 Опухоль >2 см, но ≤5 см. cT3 Опухоль >5 см. cT4 Опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку и/или кожу. cT4a распространение на грудную стенку. cT4b — изъязвление, сателлитные кожные узлы или отёк кожи («лимонная корка»). cT4c сочетание T4a и T4b. cT4d воспалительный рак молочной железы. **Примечания** * Микроинвазия — проникновение опухолевых клеток через базальную мембрану в прилежащие ткани с очагом ≤0,1 см. При множественных очагах учитывается только самый крупный очаг. * Инвазия только дермы не соответствует T4. Грудная стенка включает рёбра, межрёберные мышцы и переднюю зубчатую мышцу, но не грудную мышцу. * Воспалительный рак характеризуется диффузным плотным уплотнением кожи с рожистоподобным краем, обычно без подлежащего узла. **N Регионарные лимфатические узлы** cNX регионарные лимфоузлы не могут быть оценены. cN0 метастазов в регионарных лимфоузлах нет. cN1 Метастазы в подвижных ипсилатеральных подмышечных лимфоузлах I-II уровней. **cN2** Фиксированные/спаянные подмышечные лимфоузлы I-II уровней или клинически выявленные внутренние грудные лимфоузлы без поражения подмышечных. **Подкатегории:** cN2a фиксированные или спаянные подмышечные лимфоузлы. cN2b только внутренние грудные лимфоузлы. **cN3** Поражение подключичных лимфоузлов или внутренние грудные + подмышечные лимфоузлы или надключичные лимфоузлы. **Подкатегории:** cN3a подключичные лимфоузлы. cN3b внутренние грудные и подмышечные лимфоузлы. cN3c надключичные лимфоузлы. **M Отдалённые метастазы** cM0 отдалённых метастазов нет. cM1 имеются отдалённые метастазы. **Патоморфологическая классификация pTNM** **pT Первичная опухоль** Патологическая классификация требует исследования первичной карциномы без макроскопической опухоли по краям резекции. Категории pT соответствуют категориям cT. **Примечание** Размер опухоли определяется по инвазивному компоненту. Если имеется большой компонент in situ (например 4 см) и маленький инвазивный компонент (например 0,5 см), опухоль классифицируется как pT1a. **pN Регионарные лимфатические узлы** Для патологической классификации необходимо удаление и исследование как минимум лимфоузлов I уровня подмышечной области. Обычно исследуют ≥6 лимфоузлов. pNX лимфоузлы не могут быть оценены. pN0 метастазов нет. **Изолированные опухолевые клетки (ITC)** Одиночные клетки или небольшие скопления ≤0,2 мм. Они не учитываются как положительные лимфоузлы. **pN1** Микрометастазы или метастазы в 1-3 подмышечных лимфоузлах и/или внутренних грудных лимфоузлах. pN1mi микрометастазы >0,2 мм, но ≤2 мм. pN1a — 1-3 подмышечных лимфоузла, минимум один >2 мм. pN1b внутренние грудные лимфоузлы. pN1c подмышечные + внутренние грудные. **pN2** Метастазы в 4-9 подмышечных лимфоузлах или клинически выявленных внутренних грудных лимфоузлах. pN2a — 4-9 подмышечных лимфоузлов. pN2b внутренние грудные лимфоузлы. **pN3** pN3a ≥10 подмышечных лимфоузлов или подключичные лимфоузлы. pN3b внутренние грудные + положительные подмышечные. pN3c надключичные лимфоузлы. **Классификация после лечения (yp)** * yp-классификация основывается на клинической стадии до лечения с учетом операционных и патологических данных; * Категории ypT и ypN соответствуют pT и pN; * Категория ypT определяется по крупнейшему непрерывному очагу остаточного инвазивного рака; * При множественных очагах используется суффикс «m»; * Рекомендуется использовать метод оценки остаточной опухолевой нагрузки (Residual Cancer Burden). **pM Отдалённые метастазы** Для pM см. общие правила TNM. **Классификация R** Отсутствие или наличие остаточной опухоли после лечения описывается символом R. Определения R классификации: * RX — наличие остаточной опухоли не может быть установлено; * R0 — остаточная опухоль отсутствует; * R1 — микроскопическая остаточная опухоль; * R2 — макроскопическая остаточная опухоль. **Таблица 3. Стадии РМЖ** | Стадия | TNM | | ------ | ----------------------------- | | 0 | Tis N0 M0 | | IA | T1 N0 M0 | | IB | T0 - T1 N1mi M0 | | IIA | T0 - T1 N1 M0 / T2 N0 M0 | | IIB | T2 N1 M0 / T3 N0 M0 | | IIIA | T0 - T2 N2 M0 / T3 N1 - N2 M0 | | IIIB | T4 N0 - N2 M0 | | IIIC | Любая T N3 M0 | | IV | Любая T Любая N M1 | **Таблица 4. Международная гистологическая классификация опухолей молочной железы \[20]** | ICD-O код | Гистологический тип | | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | ---------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Классификация эпителиальных опухолей молочной железы согласно ВОЗ (WHO classification of epithelial tumours of the breast)** | | | **Доброкачественные эпителиальные пролиферации и предопухолевые изменения** | | | | Обычная протоковая гиперплазия | | | Поражения из столбчатых клеток, включая плоскую эпителиальную атипию. | | | Атипичная протоковая гиперплазия | | **Аденоз и доброкачественные склерозирующие поражения** | | | | Склерозирующий аденоз | | 8401/0 | Апокриновая аденома | | | Микрогландулярный аденоз | | | Радиальный рубец / комплексное склерозирующее поражение | | **Аденомы** | | | 8211/0 | Тубулярная аденома БДУ (без дополнительных уточнений) | | 8204/0 | Лактирующая аденома | | 8503/0 | Протоковая аденома БДУ | | **Эпителиально-миоэпителиальные опухоли** | | | 8940/0 | Плеоморфная аденома | | 8983/0 | Аденомиоэпителиома БДУ | | 8983/3 | Аденомиоэпителиома с карциномой | | 8562/3 | Эпителиально-миоэпителиальная карцинома | | **Папиллярные новообразования** | | | 8503/0 | Внутрипротоковая папиллома | | 8503/2 | Протоковая карцинома in situ, папиллярный вариант | | 8504/2 | Инкапсулированная папиллярная карцинома | | 8504/3 | Инкапсулированная папиллярная карцинома с инвазией | | 8509/2 | Солидная папиллярная карцинома in situ | | 8509/3 | Солидная папиллярная карцинома с инвазией | | 8503/3 | Внутрипротоковая папиллярная аденокарцинома с инвазией | | **Неинвазивная лобулярная неоплазия** | | | | Атипичная лобулярная гиперплазия | | 8520/2 | Лобулярная карцинома in situ БДУ | | | Классическая лобулярная карцинома in situ | | | Экспансивная лобулярная карцинома in situ | | 8519/2 | Плеоморфная лобулярная карцинома in situ | | **Протоковая карцинома in situ (DCIS)** | | | 8500/2 | Внутрипротоковая неинфильтрирующая карцинома БДУ | | | DCIS низкой степени ядерной атипии | | | DCIS промежуточной степени ядерной атипии | | | DCIS высокой степени ядерной атипии | | **Инвазивный рак молочной железы** | | | 8500/3 | Инвазивная протоковая карцинома БДУ | | 8290/3 | Онкоцитарная карцинома | | 8314/3 | Липид-секретирующая карцинома | | 8315/3 | Гликоген-секретирующая карцинома | | 8520/3 | Лобулярная карцинома БДУ | | 8211/3 | Тубулярная карцинома | | 8201/3 | Крибриформная карцинома БДУ | | 8480/3 | Муцинозная аденокарцинома | | 8470/3 | Муцинозная цистаденокарцинома БДУ | | 8507/3 | Инвазивная микропапиллярная карцинома молочной железы | | 8401/3 | Апокриновая аденокарцинома | | 8575/3 | Метапластическая карцинома БДУ | | **Редкие опухоли и опухоли слюнножелезистого типа** | | | 8550/3 | Ацинарноклеточная карцинома | | 8200/3 | Аденоидно-кистозная карцинома | | | Классическая аденоидно-кистозная карцинома | | | Солидно-базалоидная аденоидно-кистозная карцинома | | | Аденоидно-кистозная карцинома с высокозлокачественной трансформацией | | 8502/3 | Секреторная карцинома | | 8430/3 | Мукоэпидермоидная карцинома | | 8525/3 | Полиморфная аденокарцинома | | 8509/3 | Высококлеточная карцинома с обратной полярностью, TCCRP | | **Нейроэндокринные новообразования** | | | 8240/3 | Нейроэндокринная опухоль БДУ | | 8240/3 | Нейроэндокринная опухоль, 1 степень | | 8249/3 | Нейроэндокринная опухоль, 2 степень | | 8246/3 | Нейроэндокринная карцинома БДУ | | 8041/3 | Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома | | 8013/3 | Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома | | **Классификация фиброэпителиальных опухолей и гамартом молочной железы согласно ВОЗ (WHO classification of fibroepithelial tumours and hamartomas of the breast)** | | | | Гамартома | | 9010/0 | Фиброаденома БДУ | | 9020/1 | Филлоидная опухоль БДУ | | | Перидуктальная стромальная опухоль | | 9020/0 | Доброкачественная филлоидная опухоль | | 9020/1 | Пограничная филлоидная опухоль | | 9020/3 | Злокачественная филлоидная опухоль | | **Классификация опухолей соска молочной железы согласно ВОЗ (WHO classification of tumours of the nipple)** | | | **Эпителиальные опухоли** | | | 8407/0 | Сирингома БДУ | | 8506/0 | Аденома соска | | 8540/3 | Болезнь Педжета молочной железы | | **Классификация мезенхимальных опухолей молочной железы согласно ВОЗ (WHO classification of mesenchymal tumours of the breast)** | | | **Сосудистые опухоли** | | | 9120/0 | Гемангиома БДУ | | | Перилобулярная гемангиома | | | Венозная гемангиома | | | Кавернозная гемангиома | | | Капиллярная гемангиома | | | Ангиоматоз | | | Обычный ангиоматоз | | | Капиллярный ангиоматоз | | 9126/0 | Атипичное сосудистое поражение | | | Лимфатическое атипичное сосудистое поражение, напоминающее лимфангиому | | | Сосудистое атипичное поражение, напоминающее гемангиому или гемангиому типа «hobnail» (гвоздя) | | 9120/3 | Постлучевая ангиосаркома | | | Эпителиоидная ангиосаркома | | 9120/3 | Ангиосаркома | | | Эпителиоидная ангиосаркома | | **Фибробластические и миофибробластические опухоли** | | | 8828/0 | Узловой фасциит | | 8825/0 | Миофибробластома | | 8821/1 | Фиброматоз десмоидного типа | | 8825/1 | Воспалительная миофибробластическая опухоль | | | Эпителиоидная воспалительная миофибробластическая саркома | | **Опухоли оболочек периферических нервов** | | | 9560/0 | Шваннома БДУ | | | Клеточная шваннома | | | Эпителиоидная шваннома | | | Плексиформная шваннома | | | Меланотическая шваннома | | 9540/0 | Нейрофиброма БДУ | | | Диффузная нейрофиброма | | | Атипичная нейрофиброма | | | Плексиформная нейрофиброма | | 9580/0 | Гранулярноклеточная опухоль БДУ | | 9580/3 | Злокачественная гранулярноклеточная опухоль | | **Опухоли гладкой мускулатуры** | | | 8890/0 | Лейомиома БДУ | | | Кожная (пилярная) лейомиома | | | Лейомиома соска / ареолы (muscularis mamillae et areolae) | | | Лейомиома паренхимы молочной железы | | 8890/3 | Лейомиосаркома БДУ | | **Адипоцитарные опухоли** | | | 8850/0 | Липома БДУ | | 8861/0 | Ангиолипома БДУ | | 8850/3 | Липосаркома БДУ | | **Другие мезенхимальные опухоли и опухолеподобные поражения** | | | - | Псевдоангиоматозная стромальная гиперплазия | **Таблица 5. Классификация по фенотипу, основанная на биологических особенностях РМЖ \[21]** | Фенотипы | Описание | | -------------------------------- | -------------------------------------------------------------- | | Люминальный А | РЭ(+) и/или РП(+) HER2/neu — негативный1 Ki 67 — низкий (<20%) | | Люминальный В HER2 негативный | РЭ(+) и/или РП(+) HER2/neu — негативный Ki 67 — высокий (>20%) | | Люминальный В HER2-позитивный | РЭ(+) и/или РП(+) HER2/Neu — позитивный2 Ki 67 — любой | | Тройной негативный3 | РЭ(-), РП(-) HER2/neu — негативный | | HER2-позитивный (не люминальный) | РЭ(-), РП(-) HER2/neu — позитивный (не люминальный) | **Таблица 6. Принципы HER2 тестирования методом ИГХ при инвазивном РМЖ** | Категория результата | Шкала / паттерн | Критерии | Клиническое значение | | -------------------------- | --------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------ | | Отрицательный | 0 (полное отсутствие мембранного окрашивания) | Окрашивание отсутствует | HER2 белок не определяется. HER2-negative / HER2-null | | Отрицательный | 0+ с мембранным окрашиванием | Неполное слабое/едва заметное мембранное окрашивание ≤10% опухолевых клеток | HER2-negative. В исследовании DESTINY-Breast06 расценивается как HER2-ultralow | | Отрицательный | 1+ | Неполное слабое/едва заметное мембранное окрашивание >10% опухолевых клеток | HER2-negative. Соответствует HER2-low | | Неопределённый (equivocal) | 2+ | Слабое или умеренное полное мембранное окрашивание >10% опухолевых клеток или интенсивное полное мембранное окрашивание ≤10% опухолевых клеток | Требуется подтверждение методом ISH/FISH для оценки амплификации HER2 (ERBB2) | | Положительный | 3+ | Интенсивное полное мембранное окрашивание >10% опухолевых клеток | HER2-positive. Показана HER2-targeted терапия | **Примечания** * При результате HER2 2+ обязательно выполнение ISH/FISH; * При ISH positive → HER2-положительный статус; * При ISH negative → HER2-отрицательный статус (возможная категория HER2-low); * HER2-low включает IHC 1+ и IHC 2+/ISH-negative; * HER2-ultralow: минимальное неполное мембранное окрашивание ≤10% клеток. **Оценка степени патоморфологического ответа опухоли на предшествующую терапию** **Показатели оценки pCR (pathologic complete response)** Патологический полный ответ (pCR) — отсутствие признаков инвазивной опухоли в молочной железе и/или регионарных лимфатических узлах после завершения неоадъювантной системной терапии. **Наиболее используемые критерии оценки pCR:** * ypT0 ypN0 — отсутствие инвазивной и неинвазивной опухоли (включая carcinoma in situ) в молочной железе и лимфатических узлах; * ypT0/is ypN0 — отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и лимфатических узлах; допускается наличие carcinoma in situ; * ypT0/is — отсутствие инвазивного компонента в молочной железе независимо от статуса лимфатических узлов. **Категории остаточной опухоли после неоадъювантной терапии** * Полный патологический ответ (pCR) ypT0/is ypN0; * Частичный патологический ответ уменьшение объема инвазивной опухоли и/или поражения лимфатических узлов; * Отсутствие ответа / резидуальная болезнь сохранение значительного объема инвазивной опухоли после лечения. **Клиническое значение pCR** Достижение pCR ассоциировано: * с улучшением безрецидивной выживаемости; * повышением общей выживаемости; * наиболее выраженным прогностическим значением при: * HER2-положительном РМЖ; * трижды негативном раке молочной железы. Residual Cancer Burden (RCB) — стандартизированная система количественной оценки объема остаточной опухоли после неоадъювантной системной терапии при раке молочной железы. Показатель используется для прогностической стратификации пациентов и оценки эффективности проведенного лечения. **Параметры, используемые для расчета RCB** Расчет индекса RCB основывается на следующих морфологических параметрах: * размеры ложа остаточной опухоли; * процент остаточной инвазивной карциномы; * доля carcinoma in situ; * количество пораженных лимфатических узлов; * размер наибольшего метастаза в лимфатическом узле. Для стандартизированного расчета используется валидированный калькулятор MD Anderson Cancer Center \[22]. **Формула используемая для расчета RCB** ``` RCB = 1,4 (finvdprim)0,17 + [4(1 - 0,75LN) dmet]0,17 ``` * где d1, d2 — микроскопические размеры ложа опухоли; * finv = (1 - (%CIS / 100)) · (%CA / 100) выраженность инвазивного компонента, рассчитанная на основании процента карциномы in situ (CIS) и инвазивного рака (CA) в опухоли; * LN число лимфатических узлов с метастазами; * dmet наибольший диаметр метастаза в лимфатическом узле. Результатом вычислений является класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка), ранжированный от 0 до III: * RCB 0 (pCR, полный патоморфологический ответ) — значение индекса 0; * RCB I (минимальная остаточная опухоль) менее 1,36, низкий риск прогрессирования заболевания; * RCB II (умеренная остаточная опухоль) — 1,36-3,28, промежуточный риск прогрессирования заболевания; * RCB III (выраженная остаточная опухоль) более 3,28, высокий риск прогрессирования заболевания. **Гистологическая степень злокачественности (G)** Для инвазивной карциномы рекомендуется использовать Nottingham Histological Score. Ноттингемская модификация системы Bloom-Richardson основана на оценке следующих параметров: 1. образование опухолевых тубул/желез; 2. ядерный полиморфизм; 3. количество митотических фигур в наиболее митотически активных участках опухоли. Каждый параметр оценивается в 1, 2 или 3 балла. **Интерпретация суммарного балла** * 3-5 баллов — высокодифференцированная опухоль (Grade I); * 6-7 баллов — умеренно дифференцированная опухоль (Grade II); * 8-9 баллов — низкодифференцированная опухоль (Grade III). Гистологическая степень злокачественности является важным прогностическим фактором выживаемости. **1. Образование опухолевых тубул (железистых структур)** **Оценка** * 1 балл — тубулярные структуры составляют >75% опухоли; * 2 балла — тубулярные структуры составляют 10-75% опухоли; * 3 балла — тубулярные структуры составляют <10% опухоли. **Примечания** При оценке необходимо учитывать общий архитектурный рисунок опухоли. Для подсчёта учитываются только тубулы с чётко определяемым центральным просветом. **2. Ядерный полиморфизм** **Оценка** **1 балл** * минимальная вариабельность размеров и формы ядер; * размер ядер <1,5 размеров ядер доброкачественного эпителия; * равномерный хроматин; * ядрышки отсутствуют либо малозаметны. **2 балла** * умеренная вариабельность размеров и формы ядер; * размер ядер в 1,5-2 раза больше ядер доброкачественного эпителия; * ядрышки обычно визуализируются, но небольшие. **3 балла** * выраженная вариабельность размеров и формы ядер; * размер ядер >2 размеров ядер доброкачественного эпителия; * часто определяются крупные, выраженные ядрышки. **Примечания** Оценка проводится в участках с наиболее выраженной атипией. Для инфильтративной лобулярной карциномы большее значение придается ядерному полиморфизму, поскольку тубулообразование и митотическая активность варьируют незначительно. Для некоторых вариантов предложена двухуровневая система оценки (ядерная степень 1 против 2/3). **3. Количество митозов** Подсчёт проводится в наиболее митотически активной зоне опухоли в 10 полях зрения большого увеличения (HPF). **Таблица 7. Критерии оценки** | Балл | Вариант (a) | Вариант (b) | Вариант (c) | | ------- | ----------- | ----------- | ----------- | | 1 балл | 0-5 | 0-9 | 0-11 | | 2 балла | 6-11 | 10-19 | 12-22 | | 3 балла | ≥12 | ≥20 | ≥23 | **Примечания** * Подсчёт митозов выполняется по периферическому инвазивному краю опухоли в наиболее митотически активной области; * Анализируют 10 полей зрения, не обязательно смежных; * Следует выбирать поля с максимальным количеством опухолевой ткани. Необходимо избегать плохо сохранённых участков. **Исключаются из подсчёта** * гиперхромные ядра; * кариорексис; * апоптотические клетки. Учитываются только чётко распознаваемые митотические фигуры. Быстрая ориентировочная оценка митотической активности менее точна. **Таблица 8. Итоговая система оценки** | Признак | Подкатегория | Балл | | -------------------------- | -------------------------- | ---- | | 1. Тубулообразование | >75% опухоли | 1 | | 1. Тубулообразование | 10-75% опухоли | 2 | | 1. Тубулообразование | <10% опухоли | 3 | | 2. Ядерный полиморфизм | Минимальная вариабельность | 1 | | 2. Ядерный полиморфизм | Умеренная вариабельность | 2 | | 2. Ядерный полиморфизм | Выраженная вариабельность | 3 | | 3. Митотическая активность | Согласно таблице митозов | 1-3 | **Таблица 9. Интерпретация суммарного результата** | Суммарный балл | Grade | Характеристика | | -------------- | --------- | ----------------------------------- | | 3-5 | Grade I | Высокодифференцированная опухоль | | 6-7 | Grade II | Умеренно дифференцированная опухоль | | 8-9 | Grade III | Низкодифференцированная опухоль | **Прогностические факторы при раке молочной железы** **Основные опухолевые факторы** * TNM; * Воспалительный рак; * Гистологическая степень; * ER/HER2 статус; * Количество пораженных лимфоузлов; * Размер опухоли; * Лимфоваскулярная инвазия; * Статус краев резекции. **Факторы пациента** * Возраст; * Менопаузальный статус; * Пол; * Ожирение. **Дополнительные факторы** * PR-рецепторы; * Ki-67; * PDL1 с подсчетом CPS; * BRCA1/2 мутации; * TILs; * Генетические сигнатуры. **Факторы среды и системы здравоохранения** * Доступность лечения; * Опыт центра; * Социально-экономический статус; * Доступ к диагностике; * Предшествующая лучевая терапия грудной клетки. ### II. Методы, подходы и процедуры диагностики #### 2.1. Диагностические критерии **1) Жалобы и анамнез** Наиболее частые жалобы: * пальпируемое образование в молочной железе; * локальное уплотнение или асимметрия; * втяжение кожи или соска; * изменение формы молочной железы; * выделения из соска, особенно геморрагические; * увеличение подмышечных, надключичных лимфоузлов; * боль или дискомфорт в молочной железе; * признаки воспалительного РМЖ (эритема, отек, peau d'orange); * симптомы метастатического процесса: боли в костях, одышка, неврологическая симптоматика, потеря массы тела. **Анамнестические данные:** * возраст начала заболевания; * семейный анамнез BRCA-ассоциированных опухолей; * мутации BRCA1/2, PALB2, TP53 и др.; * возраст менархе и менопаузы; * гормональная терапия и прием ОК; * репродуктивный анамнез; * предшествующее облучение грудной клетки; * перенесенные опухоли молочной железы; * сопутствующие заболевания и ECOG статус. **2) Физикальное обследование** Обязательные элементы обследования: * билатеральный осмотр молочных желез; * оценка размеров и локализации образования; * оценка кожи и сосково-ареолярного комплекса; * выявление признаков воспалительного процесса; * пальпация подмышечных, подключичных, надключичных лимфоузлов; * оценка послеоперационных изменений; * оценка общего соматического статуса по ECOG. **3) Лабораторные и инструментальные исследования** **Таблица 10. Основные лабораторные исследования** | Исследование | Уровень доказательности | | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | Общий анализ крови | I-A | | Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, ЩФ) | I-A | | Коагулограмма | II-A | | Определение менопаузального статуса | II-A | | Определение уровня ФСГ и общего эстрадиола у женщин ≤50 лет с гормонозависимым РМЖ (по клиническим показаниям) | II-A | | Цитологическое исследование | I-A | | Гистологическое исследование (гистологический тип, grade, митотическая активность, сосудистая инвазия, TILs, некрозы, кальцинаты) | I-A | | ИГХ-исследование: РЭ, РП, HER2 | I-A | | Ki67 | I-A | | Определение амплификации HER2/neu методом FISH/CISH при сомнительном HER2 статусе | I-A | | Дополнительные ИГХ-маркёры при необходимости (CK5/6, Calponin-1, E-Cadherin, GCDFP-15, Mammaglobin, p120, Topoisomerase IIa) | III-B | **Молекулярно-генетические исследования при РМЖ** Молекулярно-генетические исследования при РМЖ являются неотъемлемой частью персонализированного подхода к диагностике, стратификации риска и выбору таргетной терапии. Их применение позволяет выявлять как наследственные (герминальные), так и соматические мутации, определяющие прогноз заболевания, вероятность рецидива, а также чувствительность к различным видам системного лечения. **Таблица 11. Перечень молекулярно-генетических исследований при РМЖ** | Исследование | Показания | Материал для исследования | Уровень доказательности | | ---------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------- | ----------------------- | | герминальные мутации BRCA1/2 | возраст до 45 лет, отягощенный семейный анамнез, ТНРМЖ, синхронный РМЖ, РМЖ у мужчин | периферическая кровь, слюна, моча | 1 | | PALB2 | Наследственный РМЖ | периферическая кровь, слюна, моча | 1 | | PIK3CA AKT PTEN | HR+/HER2- мРМЖ | ткань опухоли (возможно использование первичного материала) | 1 1 2A | | ESR1 | Прогрессирование на ЭТ | ткань опухоли (предпочтительна из мтс очага) | 1 | | PD-L1 | ТНРМЖ | опухолевая ткань | 1 | | MSI/TMB | Метастатическое заболевание | опухолевая ткань | 2A | | NTRK | Рефрактерные редкие случаи | опухолевая ткань | 2A | | NGS панель | Распространенный/метастатический процесс | опухолевая ткань/периферическая кровь | 2A | **Таблица 12. Основные методы диагностики** | Исследование | Уровень доказательности | | ---------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | Двусторонняя диагностическая маммография | I-A | | Контрастная спектральная маммография (CESM) | I-A | | УЗИ молочных желез | I-A | | УЗИ регионарных лимфоузлов | I-A | | Пункционная биопсия опухолевого образования | I-A | | Core needle biopsy (трепан-биопсия) | I-A | | Ре-биопсия метастатических очагов\*\* | I-В | | Секторальная резекция молочной железы с экспресс-гистологией | II-A | | ИГХ-исследование | I-A | | HER2-подтверждение методом FISH/CISH при сомнительном результате | I-A | | Клипирование первичной опухоли и/или биопсированного лимфоузла перед неоадъювантной терапией\* | II-A | | Дуктография (при подозрении на внутрипротоковое образование) | II-B | Примечание: \* Установка маркера/металлической метки непосредственно в первичную опухоль для дальнейшего наблюдения. Метод позволяет обнаружить ложе опухоли даже при полной регрессии основного очага и адекватно оценить степень RCB. \*\* Проводится при прогрессировании процесса из доступных метастатических (при технической возможности забора материала) с последующим гистологическим и ИГХ исследованием. **Таблица 13. Дополнительные методы диагностики** | Исследование | Показания | Уровень доказательности | | ------------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | МРТ молочных желез с контрастированием | Мультифокальный/мультицентрический рост, высокая плотность молочных желез, оккультный рак, возраст <30 лет, BRCA1/2, наличие имплантатов, LCIS | II-A | | УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства / УЗИ малого таза | Поиск отдаленных метастазов | II-A | | КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием / МРТ ОБП | Неоднозначные или малоинформативные результаты УЗИ | II-A | | КТ грудной клетки / ОГК | Стадирование при III-IV стадии, подозрение на метастатическое поражение лёгких | II-A | | ПЭТ/КТ | Подозрение на метастатический процесс, неоднозначные результаты стандартного стадирования | II-A | | Сцинтиграфия костей | Боль в костях, повышение ЩФ, подозрение на костные метастазы | II-A | | МРТ головного мозга с в/в контрастированием | Неврологическая симптоматика, подозрение на метастазы | II-A | | КТ головного мозга с в/в контрастированием | При невозможности выполнения МРТ | II-A | | ЭхоКГ | До HER2-терапии и в процессе лечения | I-A | | Денситометрия | Перед ИА и при длительной ЭТ | I-A | **Примечания** * Регулярный (каждые 2 года) маммографический скрининг рекомендуется женщинам со средним риском в возрасте 40-76 лет \[I, A]. * Скрининг у женщин с выраженным семейным анамнезом или известными герминальными мутациями BRCA1/2 и другими патогенными вариантами высокого риска должен проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями по снижению риска и скринингу рака при наследственных синдромах рака молочной железы и яичников (см ниже) \[III, A]. * Дальнейшее диагностическое обследование основывается на клиническом осмотре и визуализирующих методах исследования, включая двустороннюю маммографию и ультразвуковое исследование (УЗИ) обеих молочных желез и регионарных лимфатических узлов (ЛУ), либо трехмерную цифровую маммографию при наличии симптомов \[I, A]. * Цифровой томосинтез молочной железы (с синтетической маммографией или без неё), а также контраст-усиленная маммография могут рассматриваться как альтернативные методы там, где они доступны и целесообразны \[II, B]. * Магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желез рекомендуется в случаях неопределённости после стандартной визуализации, а также в особых клинических ситуациях \[например, семейный рак молочной железы, ассоциированный с герминальными мутациями BRCA1/2 (gBRCA1/2m) и другими патогенными вариантами высокого риска, лобулярный рак, подозрение на мультифокальность и/или мультицентричность, наличие грудных имплантов] \[I, A]. * Оценка отдалённых метастазов (кости, печень и лёгкие) рекомендуется только пациентам со стадией IIb и выше (особенно при выраженном поражении лимфатических узлов), пациентам с высоким риском рецидива при первичной диагностике и/или симптомным пациентам \[II I, A]. * Патоморфологическая оценка до начала лечения, включая полную гистоморфологическую, иммуногистохимическую и, при необходимости, молекулярную оценку, рекомендуется на момент постановки диагноза и должна включать гистологическое исследование первичной опухоли и гистологическое/цитологическое исследование подмышечных лимфатических узлов (при клиническом подозрении на их поражение) \[I, A]. * Оценка должна включать определение гистологического типа, степени злокачественности и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование биомаркеров: рецепторов эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PgR), рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), а также маркера пролиферации, такого как Ki-67 \[I, A]. FISH-тестирование следует проводить при сомнительном результате ИГХ по HER2 (HER2 2+) \[I, A; шкала клинической значимости молекулярных мишеней ESMO (ESCAT): I-A]. * Иммуногистохимическое исследование с определением стандартных биомаркеров (ER, PR, HER2 и Ki-67) должно проводиться исключительно на инвазивном компоненте опухоли. * Опухоли следует классифицировать по биологическим подтипам, определяемым на основании рутинного гистологического и ИГХ-исследования, как люминальный A-подобный, люминальный B-подобный, HER2-положительный и трижды негативный \[I, A]. * В случаях HR-положительного, HER2-негативного раннего рака молочной железы, когда существуют сомнения относительно показаний к адъювантной химиотерапии (после учёта всех клинических и патоморфологических факторов), могут использоваться тесты экспрессии генов и оценка эндокринного ответа в предоперационном периоде \[II, B]. * Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) могут предоставлять дополнительную прогностическую и предиктивную информацию, особенно при трижды негативном раке молочной железы и HER2-положительном раке молочной железы, однако чётких пороговых значений TILs для принятия лечебных решений не существует \[I, B]. * Уровень экспрессии PD-L1 не следует использовать для принятия решений о лечении при раннем раке молочной железы (EBC) \[I, E]. * Герминальное тестирование на патогенные варианты BRCA1/2 и последующее генетическое консультирование следует рекомендовать пациентам, соответствующим установленным национальным критериям, а также пациентам с ранним HER2-отрицательным раком молочной железы высокого риска, которые являются потенциальными кандидатами на адъювантную терапию PARP ингибиторами. **Морфологическая и биомаркерная диагностика** Обязательное определение: * гистологического типа опухоли; * степени дифференцировки (Grade); * ER; * PR; * HER2; * Ki67; * PDL1 с подсчетом CPS при тройном негативном РМЖ; * герминальных мутаций BRCA1/2 при мРМЖ и прогрессировании заболевания для решения вопроса о назначении PARP-ингибиторов. ПЦР/NGS для выявления в ткани мутаций PIK3CA/AKT/PTEN при HR-позитивном/ HER2-негативном мРМЖ. **Дополнительно рекомендуется:** * комплексное геномное профилирование (CGP/NGS) у пациентов с агрессивным течением заболевания, высоким риском прогрессирования, отсутствием эффекта от стандартной терапии, при распространённом тройном негативном и прогрессирующем HER2+ РМЖ; * повторная оценка ER/PR/HER2/Ki67 при метастазировании, если это клинически возможно. **Таблица 14. Генные экспрессионные тесты для принятия решения об адъювантной системной терапии при рРМЖ** | Тест | Предиктивное значение | Прогностическое значение | Категория предпочтения | Категория доказательности | | --------------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------ | ---------------------------------------------------- | ------------------------- | | 21-генный тест (Oncotype DX) при pN0 | Да | Да | Предпочтительный | 1 | | 21-генный тест (Oncotype DX) при pN1 (1-3 поражённых лимфоузла) | Да | Да | Для постменопаузальных пациенток — предпочтительный; | 1 / 2A | | 70-генный тест (MammaPrint) при pN0 и pN1 (1-3 поражённых лимфоузла) | Не определено | Да | Другие | 1 | | 50-генный тест (Prosigna) при pN0 и pN1 (1-3 поражённых лимфоузла) | Не определено | Да | Другие | 2A | | 12-генный тест (EndoPredict) при pN0 и pN1 (1-3 поражённых лимфоузла) | Не определено | Да | Другие | 2A | | Индекс рака молочной железы (Breast Cancer Index, BCI) | Предиктивное значение в отношении пользы продлённой адъювантной эндокринной терапии | Да | Другие | 2A | **Примечания:** Oncotype Dx: У пациенток в пременопаузе с pT1–3, pN1 (1–3 положительных лимфоузла), HR-положительным, HER2-негативным РМЖ и Recurrence Score <26 добавление химиотерапии к эндокринной терапии ассоциировалось со снижением риска отдалённого рецидива по сравнению только с эндокринной терапией. Однако остаётся неясным, обусловлен ли эффект супрессией функции яичников. Для данной группы возможно рассмотрение: 1) химиотерапии с последующей эндокринной терапией; либо 2) OFS в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Oncotype Dx: У пациенток в постменопаузе с pT1b/c–2, pN0, HR-положительным, HER2-негативным РМЖ и Recurrence Score 0–10 риск отдаленного рецидива составляет <4%; при Recurrence Score 11–25 добавление химиотерапии к эндокринной терапии не продемонстрировало преимущества. У пациенток в постменопаузе с pT1–3, pN1 (1–3 положительных лимфоузла), HR-положительным, HER2-негативным РМЖ и Recurrence Score <26 также не выявлено пользы от добавления химиотерапии к эндокринной терапии. Oncotype Dx: У пациенток в постменопаузе с pT1–3, HR-положительным, HER2-негативным РМЖ и pN0 либо pN1 (1-3 положительных лимфоузла) при Recurrence Score ≥26 рекомендуется добавление химиотерапии к эндокринной терапии. Oncotype Dx: У пациенток в пременопаузе с pT1b/c–2, pN0, HR-положительным, HER2-негативным РМЖ и Recurrence Score <16 добавление химиотерапии к эндокринной терапии не продемонстрировало преимущества. Oncotype Dx: У пациенток в пременопаузе с pT1b/c–2, pN0, HR-положительным, HER2-негативным РМЖ и Recurrence Score 16–25 возможно небольшое преимущество от добавления химиотерапии к эндокринной терапии, однако остаётся неясным, связано ли оно с супрессией функции яичников, индуцированной химиотерапией. Для данной группы возможно рассмотрение: 1) химиотерапии с последующей эндокринной терапией; либо 2) OFS в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Oncotype Dx: У пациенток в пременопаузе с HR-положительным, HER2-негативным, pN0 РМЖ и Recurrence Score ≥26 рекомендуется добавление химиотерапии к эндокринной терапии. MammaPrint (70gene): У пациенток с высоким клиническим риском и низким геномным риском применение химиотерапии ассоциировалось с улучшением 8-летней безрецидивной выживаемости без отдалённых метастазов. Наибольшая потенциальная польза отмечалась у пациенток моложе 50 лет, что может свидетельствовать о влиянии индуцированной химиотерапией супрессии функции яичников. Prosigna (PAM50): У пациенток с HR-положительным, HER2-негативным, pN0 РМЖ низкий риск рецидива (0-40) соответствует благоприятному прогнозу независимо от размера опухоли. У пациенток с pN1 (1–3 положительных лимфоузла) и низким риском рецидива риск отдалённого рецидива через 10 лет на фоне только эндокринной терапии составляет <3,5%. EndoPredict (12gene): У пациенток с HR-положительным, HER2-негативным, pN0 РМЖ низкий риск по 12-генному тесту ассоциирован с благоприятным прогнозом; у пациенток с 1-3 поражёнными лимфоузлами риск отдалённого рецидива через 10 лет составляет около 5,6%. Тест обладает прогностической значимостью как у пациенток, получавших только эндокринную терапию, так и химиоэндокринную терапию. Breast Cancer Index (BCI): У пациенток с HR-положительным, HER2-негативным РМЖ BCI (H/I) Low ассоциирован с низким риском позднего рецидива и отсутствием значимого преимущества от продления эндокринной терапии. BCI (H/I) High ассоциирован с повышенным риском позднего рецидива и может использоваться для отбора пациенток, которым потенциально показано продление адъювантной эндокринной терапии. | Критерий | Низкий | Промежуточный | Высокий | | ----------------------------- | ---------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------- | | Размер опухоли | T1 | T2 | Т3 | | Узлы | N0 | NO-N1 | Любое N+ (особенно ≥4) | | Grade | G1 | G2 | G3 | | Ki-67 Биология (тип опухоли) | Luminal A | Luminal B | Luminal B Агрессивная (TNBC или HER2+) | | Применение химиотерапии | нет | ?\* \* Решение после геномного тестирования | Да | | Применение ингибиторов CDK4/6 | нет | нет | Да | | | Часто достаточно эндокринотерапии, химиотерапия может не потребоваться | Это самая 'серая зона', где клинический и геномный риск могут расходиться. Решение индивидуальное, часто используют молекулярные тесты (Oncotype DX, MammaPrint и др.) | Показано интенсивное адъювантное лечение (химио-, таргетная, ± CDK4/6 при HR+). | **Мониторинг метастатического РМЖ** Мониторинг лечения метастатического рака молочной железы должен включать комплексную оценку состояния пациентки с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования для определения: * эффективности проводимой терапии; * переносимости лечения; * признаков прогрессирования заболевания; * токсичности лечения. Оценка состояния пациентки должна основываться на: * жалобах и симптомах; * данных физикального осмотра; * оценке функционального статуса; * изменении массы тела; * лабораторных показателях; * результатах визуализирующих методов исследования; * при необходимости опухолевых маркерах. **Методы мониторинга** **Лабораторные исследования** Рекомендуется контроль: * общего анализа крови; * биохимического анализа крови; * функции печени; * уровня кальция; * щелочной фосфатазы; * других показателей по клиническим показаниям. **Инструментальные методы** Для оценки ответа на лечение используются: * КТ; * МРТ; * ПЭТ/КТ; * сцинтиграфия костей; * другие методы визуализации по показаниям. При динамическом наблюдении рекомендуется использовать один и тот же метод визуализации для корректного сравнения результатов. **Оценка ответа на лечение** Результаты обследований классифицируются как: * ответ на лечение; * стабилизация заболевания; * неопределенный статус; * прогрессирование заболевания. Для оценки ответа рекомендуется использовать общепринятые критерии: * RECIST; * критерии ВОЗ (WHO). **Частота мониторинга** Частота обследований определяется индивидуально в зависимости от: * биологического подтипа опухоли; * объема метастатического поражения; * проводимого лечения; * клинического состояния пациентки; * скорости течения заболевания. У пациенток с длительной стабилизацией заболевания возможно уменьшение частоты контрольных обследований. **Циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и ctDNA** **Текущее положение** Использование: * циркулирующих опухолевых клеток (CTC); * циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) в настоящее время не включено NCCN в стандартный алгоритм мониторинга метастатического рака молочной железы. **Прогностическое значение** Повышенный уровень CTC после 3 недель первой линии химиотерапии ассоциирован с: * более низкой выживаемостью без прогрессирования (PFS); * снижением общей выживаемости (OS). Однако изменение терапии только на основании повышения CTC не продемонстрировало улучшения выживаемости. **Клиническое применение** Использование CTC и ctDNA может рассматриваться как дополнительный прогностический инструмент, однако не должно заменять: * клиническую оценку; * методы визуализации; * стандартные критерии оценки ответа на лечение. **Принципы наблюдения** Мониторинг должен проводиться: * до начала новой линии терапии; * в процессе лечения для оценки эффективности; * при подозрении на прогрессирование заболевания. Тактика наблюдения определяется индивидуально мультидисциплинарной командой. **4) Показания для консультации узких специалистов** * консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС); * консультация гинеколога (при наличии симптомов объемного образования органов малого таза, для исключения семейных форм рака, сочетанных ЗНО); * консультация врача акушера-гинеколога/репродуктолога до начала лечения по поводу РМЖ для обсуждения возможных вариантов вспомогательных репродуктивных технологий при желании пациентки в будущем иметь детей, а также с целью предотвращения нежелательной беременности пациенток детородного возраста о необходимости использовать надежные средства контрацепции в период противоопухолевой лекарственной терапии и в ближайшее время и после нее \[25]; * консультация невропатолога (при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания); * консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов); * консультация сосудистого хирурга (при наличии варикозной болезни, врожденных/приобретенных патологий сосудов); * консультация пульмонолога (при наличии остаточной патологий со стороны паренхимы легких, после перенесенного воспалительного процесса бактериального/вирусного/неясного генеза); * консультация генетика включает оценку наследственного риска, подбор молекулярно-генетического тестирования и интерпретацию результатов для пациента и его семьи. **Клиническая оценка эффективности лекарственной терапии РМЖ по данным КТ и МРТ по шкале RECIST** * Для стандартизации и упрощения критериев оценки ответа на терапию опухолей используется международная шкала RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours — Критерии оценки ответа солидных опухолей); * Согласно RECIST 1.1, выделяют следующие типы ответа для таргетных очагов. 1. Полный ответ исчезновение всех опухолевых очагов. 2. Частичный ответ уменьшение суммы наибольших диаметров каждого очага более чем на 30%. 3. Стабилизация заболевания уменьшение суммы наибольших диаметров каждого очага от 20 до 30%. (Для RECIST 1.0 от 25 до 50%). 4. Прогрессирование заболевания увеличение суммы наибольших диаметров каждого очага более чем на 20% или появление новых опухолевых очагов. Общий ответ солидных опухолей на лечение выставляется на основании совокупности данных об измеряемых, неизмеряемых очагах и появления или отсутствия новых опухолевых очагов. Время продолжительности общего его с регистрации ответа — от даты документальной регистрации заболевания до прогрессирования. Безрецидивный интервал (время до прогрессирования) момента окончания лечения до даты документальной прогрессирования заболевания. **Таблица 15. Критерии RECIST 1.1 для контроля изменений очаговых образований при лечении \[23]** | Образования | Солидные Измеряемые: более 10 мм в диаметре Неизмеряемые: менее 10 мм в диаметре, включая другие размеры, затруднительные для измерения (относятся к нетаргетным) | | ----------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | | Оценить возможность повторения измерений образования при следующем контрольном исследовании | | Таргетные образования | 1-5 образований 2 в одном органе | | Нетаргетные образования | Все остальные образования относят к нетаргентым, их измерять не обязательно, регистрируют только наличие или отсутствие | | Измерения | Наибольший диаметр в аксиальной плоскости. Регистрируется сумма диаметров таргетных образований | | Лимфатические узлы | 1 измерение по короткой оси | #### 2.2. Алгоритм диагностики представлена схематично на рисунке 1 ```mermaid flowchart TB TT["ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ESMO-BASED)"] N1["1. ПЕРВИЧНОЕ ВЫЯВЛЕНИЕ Пациентка: • бессимптомная (скрининг) ИЛИ • симптомная (жалобы/образование/выделения/боль/втяжение кожи и др.)"] N2["2. ОЦЕНКА РИСКА Определить: • возраст • семейный анамнез • наследственные мутации (BRCA1/2, PALB2, TP53 и др.) • плотность молочной железы • предшествующее облучение • молодой возраст (<40 лет) • другие факторы риска"] YW["ОСОБЕННОСТИ МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН (<40 ЛЕТ) • Рутинный скрининг не рекомендован • Низкий порог для диагностики при симптомах • Обсуждение фертильности ДО начала лечения • Мультидисциплинарный подход с учётом психосоциальных аспектов (BCY5, 2022)"] AVG["СРЕДНИЙ РИСК"] HIGH["ВЫСОКИЙ РИСК / НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА"] subgraph SA["А. СТАНДАРТНЫЙ ПУТЬ ДИАГНОСТИКИ"] SCR["СКРИНИНГ (средний риск) 40–76 лет: • маммография каждые 2 года • ± цифровая томосинтез (DBT) Молодые женщины: • рутинный скрининг не рекомендован (EBC, 2024; BCY5, 2022)"] N3["3. КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ • Анамнез • Физикальный осмотр • Осмотр молочных желез • Оценка регионарных лимфатических узлов"] N4["4. ПЕРВИЧНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ Обязательные методы: • Двусторонняя маммография • УЗИ молочных желез и регионарных ЛУ Дополнительно: • DBT • Контрастная маммография МРТ показана при: • плотной ткани железы • BRCA/высокий риск • дольковом раке • мультифокальности/мультицентричности имплантах • оккультный рак • сомнительных результатах визуализации (EBC, 2024)"] end subgraph SB["В. ПУТЬ ВЫСОКОГО РИСКА / НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА"] CARR["Носители мутаций (BRCA1/2, PALB2 и др.) / высокий риск"] INT["ИНТЕНСИФИЦИРОВАННЫЙ СКРИНИНГ • Ежегодное МРТ молочных желез (предпочтительно) • ± Маммография • ± УЗИ молочных желез Начало скрининга: • За 5 лет до наиболее раннего возраста диагноза в семье ИЛИ • Не позднее 30 лет Особенности: • BRCA1 – рассмотрите интервалы каждые 6 мес. (МРТ + маммография) • TP53 (синдром Ли–Фраумени) – ежегодное МРТ всего тела и МРТ головного мозга (HBOC, 2023; BCY5, 2022)"] end SUSP["ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ПОДОЗРИТЕЛЬНОГО ОЧАГА → переход к п. 3–7 (стандартный путь)"] subgraph N5["5. ОЦЕНКА ПО BI-RADS"] BRA["BI-RADS 1–2 Рутинное наблюдение (скрининг)"] BRB["BI-RADS 3 Краткосрочный контроль визуализации (через 6 мес.)"] BRC["BI-RADS 4–5 Требуется гистологическая верификация диагноза"] BRD["Другое Клиническое решение в зависимости от ситуации"] end N6["6. ПОЛУЧЕНИЕ ТКАНЕВОГО ДИАГНОЗА • Предпочтительно: трепан-биопсия (core needle biopsy) под контролем УЗИ/стереотаксической маммографии/МРТ • При подозрении на поражение ЛУ: FNA или core biopsy • Установка клипсы в очаге – рекомендуется (особенно при планируемой НАХТ) • Забор материала для биомаркеров"] N7["7. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА Обязательно: • Гистологический тип • Степень злокачественности (grade) • ER (эстрогеновые рецепторы) • PgR (прогестероновые рецепторы) • HER2 (IHC) • Ki-67 (индекс пролиферации) HER2 2+ (эквивокальный): подтверждение методом FISH/CISH Дополнительно: • TILs • Геномные сигнатуры • Тесты на прогноз ответа на эндокринотерапию (EBC, 2024)"] subgraph N8["8. БИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ (молекулярные подтипы)"] KA["Люминальный A-like (ER+/HER2- низкий Ki-67)"] KB["Люминальный B-like (ER+ и/или PgR низк./HER2- или HER2+)"] KC["HER2-позитивный (HER2+ независимо от ER/PgR)"] KD["Тройной негативный (ER-/PgR-/HER2-)"] end N9["9. ОЦЕНКА НАСЛЕДСТВЕННОГО РИСКА И ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ Показания к консультации генетика: • Возраст ≤40–45 лет • Семейный анамнез РМЖ/РЯ или других ассоциированных опухолей • Тройной негативный подтип • Двусторонний РМЖ • Рак яичников в семье • Мужской РМЖ • Другие высокорисковые признаки Герминальные мутации (тестирование крови/слюны): • BRCA1/2; • PALB2 • CHEK2 • [неразборчиво] • PALB2 • ATM • [неразборчиво] • RAD51C/D • Другие гены (по показаниям) (HBOC, 2023)"] subgraph N10["10. СТАДИРОВАНИЕ (TNM)"] TA["Стадия I–IIA • Обычно визуализация для исключения отдалённых метастазов не требуется"] TB["Стадия IIB и выше ИЛИ при наличчи: • клинически положительных ЛУ • больших опухолей (T ≥5 см) • агрессивной биологии • симптомов/лабораторных данных, подозрительных на метастазы"] end N11["11. ПОДОЗРЕНИЕ НА МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ • Биопсия метастатического очага (по возможности) • Повторная оценка биомаркеров: ER, PgR, HER2 ПРИМЕЧАНИЕ: по возможности избегать биопсии костных метастазов (артефакты декальцинации) (MBC, 2021)"] N12["12. МОЛЕКУЛЯРНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РМЖ ER+/HER2-: • [неразборчиво] • PIK3CA • ESR1 • Герминальные мутации BRCA Тройной негативный РМЖ: • PD-L1 (иммуногистохимия) • Герминальные мутации BRCA/PALB2 Дополнительно (по показаниям): • ctDNA (PIK3CA, ESR1 и др.) • MSI • TMB • NTRK и др. (по показаниям) (MBC, 2021)"] subgraph N13["13. ФИНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ"] FA["Ранний РМЖ (Early BC)"] FB["Местно-распространённый (LABC)"] FC["Метастатический РМЖ (MBC)"] end N14["14. МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОЕ ОБСУЖДЕНИЕ (MDT) Обсуждение на консилиуме обязательно на всех этапах заболевания Участники: • Радиолог • Патолог • Генетик • Хирург • Радиотерапевт • Специалист по репродуктивному здоровью (молодые женщины) • Психолог / психоонколог и др. (BCY5, 2022; EBC, 2024; MBC, 2021; HBOC, 2023)"] NOTES["ПРИМЕЧАНИЯ (ESMO / NCCN RECOMMENDATIONS) • МРТ предпочтительно при плотной ткани, у носителей мутаций, при дольковом раке и сомнительных находках. • PD-L1 не рекомендуется для принятия решений в раннем РМЖ (кроме клинических исследований). • Биопсия кости по возможности избегается из-за артефактов декальцинации. • МРТ головного мозга – только при симптомах или у отдельных пациентов с HER2+, тройным негативным подтипом и метастатической стадией. • Геномные сигнатуры используются только при HR+/HER2- раннем РМЖ при неопределённости в отношении пользы химиотерапии. • Интенсифицированный скрининг = раннее начало, более короткие интервалы, преимущественно МРТ. • Повторная биопсия и переоценка биомаркеров при прогрессировании заболевания, если это может повлиять на тактику лечения. • Участие в клинических исследованиях рекомендуется на всех этапах болезни (особенно при MBC)."] N1 --> N2 N2 -.-> YW N2 --> AVG N2 --> HIGH AVG --> SA HIGH --> SB SCR --> N3 N3 --> N4 N3 --> N5 N4 -.-> N6 N5 --> N6 N6 --> N7 N7 --> N8 N8 --> N9 N9 --> N10 N10 <--> N14 CARR --> INT SB --> SUSP N11 --> N12 N12 --> N13 N13 --> N14 ``` Сокращения: ER – эстрогеновые рецепторы; PgR – прогестероновые рецепторы; HER2 – рецептор эпидермального фактора роста человека 2; Ki-67 – индекс пролиферации; TILs – \[неразборчиво] лимфоциты; DBT – цифровая томосинтез; томография; FNA – \[неразборчиво]; ctDNA – \[неразборчиво] ДНК; MSI – \[неразборчиво]; TMB – \[неразборчиво]; TNM – \[неразборчиво] узлов и метастазов. Источники: ESMO Early Breast Cancer Clinical Practice Guideline, 2024; ESMO Metastatic Breast Cancer Clinical Practice Guideline, 2021; ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline on Hereditary Breast Cancer, 2023; ESO–ESMO Fifth International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY5), 2022. **Таблица 16. Диагностический алгоритм при РМЖ во время беременности** | Диагностический тест | I триместр | II триместр | III триместр | | ----------------------------------------------- | ---------- | ----------- | ------------ | | Осмотр | + | + | + | | Пальпация | + | + | + | | УЗИ | + | + | + | | Маммография | - | - | - | | ТАПБ | + | + | + | | трепан-биопсия под контролем УЗИ молочных желез | + | + | + | | Магнитно-резонансная томография молочных желез | - | - | - | | Компьютерная томография молочных желез | - | - | - | Во время беременности диагностическое обследование должно включать тщательный физикальный осмотр, включая органы малого таза, молочные железы, лимфатические узлы и кожу, при этом необходимо минимизировать необоснованное воздействие ионизирующего излучения. Тонкоигольная аспирационная биопсия, трепан-биопсия и открытая эксцизионная биопсия считаются безопасными. Стандартное исследование опухолевого материала с использованием окраски гематоксилин-эозином и иммуногистохимических методов является надежным и должно проводиться в стандартном режиме. Рентгенография органов грудной клетки и маммография рутинно не рекомендованы, редко используется с защитой живота, тогда как ультразвуковые исследования являются основой первичного стадирования. Рутинное применение МРТ не рекомендуется: гадолиний проникает через плаценту и вызывал пороки развития в экспериментах на животных. В связи с теоретическим риском нагревания тканей и кавитации плода МРТ в I триместре следует избегать, а контрастное вещество гадолиний не должно использоваться \[V, D]. Компьютерная томография и радиоизотопные исследования должны по возможности исключаться \[24]. #### 2.3. Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований **Таблица 17. Доброкачественные опухоли молочной железы** | Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза | | ------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Мастит | - Боль в области пораженной молочной железы; - Отечность в области воспаления; - Повышение температуры; - Наличие гнойных полостей, с участком флюктуации; - Пульсация или стреляющие боли в груди; - Чувство распирания пораженной груди; - покраснение над пораженной областью груди. | - УЗИ молочных желез и регионарных зон; - Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование; - Бактериологический посев на флору и чувствительность к антибиотикам. | - Местная воспалительная реакция с перидуктальным фиброзом, с накоплением плазматических клеток (плазмоцитарный мастит); гранулёматозных клеток (гранулёматозный мастит) или лимфоцитарных клеток (лимфоцитарный мастит); - Вокруг протоков образуются типичные секреторные кальцинаты по типу "прута" (кальций окружает, а не заполняет проток), выявляемые при маммографии. | | Фиброаденома молочной железы | - Размеры варьирует от 0,5 до 5,0 см и более; - Подвижная и смещаемая при пальпации; - Чаще округлой или овальной формы; - Имеет плотно эластичную консистенцию и гладкую поверхность; - Границы четкие; - Не спаянная с кожей; - Безболезненная. | УЗИ молочных желез и регионарных зон. | Удлинение и кистозным расширение протоков, в просвет которых выступают массивные сосочки из рыхлой отечной или миксоматозной соединительной ткани, расположенные на широком основании; - Имеет характерный весьма причудливый вид. | | Киста молочной железы | - Имеет круглую, овальную или неправильную форму; - Контуры кист чёткие, ровные; - Отмечается умеренная болезненность при увеличении кист молочных желез более 1см; - Единичные либо множественные; Поликистоз определяется не только слиянием кист, но и формированием многокамерных скоплений; - Однокамерные или многокамерные кисты; - Кисты с воспалением или без. | - УЗИ молочных желез и регионарных зон; - Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование. | не определяет наличия клеточной массы; - если гистологическое исследование выявляет эпителиальные клетки в кистозном содержимом, это может свидетельствовать о развитии опухолевого процесса. | | Туберкулез молочной железы | - безболезненное уплотнение; - без четких контуров - изменение кожи (симптом "площадки", втяжения); - увеличение регионарных лимфатических узлов; - повышение температуры тела до 38 0C, иногда до лихорадочного состояния; - усиление потоотделения в ночное и утренние время. | - УЗИ молочных желез и регионарных зон; - Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование; - Трепан биопсия образования на гистологическое исследование. | - Эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова-Лангханса; - В нативных и специально окрашенных препаратах находят лейкоциты, эритроциты, клетки плоского и цилиндрического эпителия, альвеолярные макрофаги, пылевые, эпителиоидные клетки; - Гигантские и опухолевые клетки, кристаллы холестерина и Шарко-Лейдена, неизмененные, обызвествленные коралловидные волокна, микобактерии туберкулеза, неспецифическую флору, друзы актиномицетов, аспергиллы, дрожжевые грибы, сферулы кокцидиоидного микоза и т. д. | | Аденоз и фиброаденоз молочной железы | - | - УЗИ молочных желез и регионарных зон; Маммография (старше 40 лет); - Тонкоигольная аспирационная биопсия на цитологическое исследование; - Трепан биопсия образования на гистологическое исследование; - ОАК, ОАМ, биохимич.ан.крови (сахар, печеночные ферменты и прочее) с целью выявления соматической патологии; Гормональные исследования: Пролактин, ФСГ, ЛГ; - По показанием исследуется концентрация гормонов щитовидной железы и надпочечников. | В мазке определяется отсутствие наличие/атипичных клеток, в биопсийном материала оценивается степень пролиферации клеток образования. | ### III. Тактика лечения в амбулаторных условиях #### 3.1. Немедикаментозное лечение **Режим:** Режим больного при проведении консервативного лечения общий; в ранний послеоперационный период постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии); в послеоперационном периоде палатный. Диета: специальная диета не требуется; питание корректируется индивидуально с учётом нутритивного статуса, сопутствующей патологии и осложнений противоопухолевого лечения. #### 3.2. Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне В рамках амбулаторного приема лекарственной терапии, рекомендовано применение препаратов согласно таблице 11. **1) Таблица 18. Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) \[1, 10,11]** | Лекарственная группа | Международное непатентованное наименование ЛС | Способ применения | Уровень доказательности | | -------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | Аналоги ГРГ 1 | Гозерелин | 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней; 10,8 мг п/к 1р/12 нед, длительно | В | | Аналоги ГРГ 1 | Трипторелин | 3,75 мг 1 раз в 28 дней; 11,25 мг вводится каждые 3 месяца, длительно. | С | | Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов 2 | Тамоксифен | 20 мг/сутки внутрь ежедневно длительно | А | | Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов 2 | Торемифен | 60 мг/сутки внутрь ежедневно | В | | Антагонисты рецепторов эстрогенов 3 | Фулвестрант | 500 мг в/м 1 раз в мес (в первый месяц — по 500 мг в 1-й и 15-й дни) (длительность цикла 28 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности | В | | Ингибиторы ароматазы третьего поколения (нестероидные) 3 | Анастрозол | 1 мг/сутки внутрь ежедневно длительно или до прогрессирования/неприемлемой токсичности | А | | Ингибиторы ароматазы третьего поколения (нестероидные) 3 | Летрозол | 2,5 мг/сутки внутрь ежедневно длительно или до прогрессирования/неприемлемой токсичности | А | | Ароматазы ингибиторы третьего поколения (стероидные) 3 | Эксеместан | 25 мг/сутки внутрь ежедневно длительно или до прогрессирования/неприемлемой токсичности | В | | Ингибиторы протеинкиназы CDK 4/6 3,4,8 | Палбоциклиб | 125 мг/сутки внутрь в 1-21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) в комбинации с ЭТ | В | | Ингибиторы протеинкиназы CDK 4/6 3,4,8 | Рибоциклиб | 600 мг/сутки внутрь в 1-21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) в комбинации с ЭТ | А | | Ингибиторы протеинкиназы CDK 4/6 3,4,8 | Рибоциклиб | 400 мг/сутки внутрь в 1-21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) до 3 лет в комбинации с ЭТ | 1-А | | Ингибиторы протеинкиназы CDK 4/6 3,4,8 | Абемациклиб | по 300 мг/сутки внутрь (по 150 мг 2 раза в день) непрерывно до 2 лет или неприемлемой токсичности в комбинации с ЭТ | 1-A | | Ингибиторы протеинкиназы CDK 4/6 3,4,8 | Абемациклиб | В режиме монотерапии 400 мг/сутки внутрь (по 200 мг 2 раза в день) непрерывно до прогрессирования или неприемлемой токсичности | 1-A | | Прогестагены 3 | Медроксипрогестерон | 500-1000 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности | B | | Прогестагены 3 | Мегестрол | 160 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности | А | | Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) | Алпелисиб 9 | 300 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности в комбинации с фулвестрантом | В | | AKT-ингибитор | Капивасертиб 11 | 400 мг внутрь 2 раза в сутки: 4 дня приёма, затем 3 дня перерыв, еженедельно | А | | Ингибитор mTOR протеинкиназы | Эверолимус 3,5 | 10 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности в комбинации с эксеместаном | В | | Другие ингибиторы протеинкиназы | Тукатиниб\* | 300 мг 2 раза в день внутрь в дни 1-21 до прогрессирования или до неприемлемой токсичности | B | | Другие ингибиторы протеинкиназы | Лапатиниб | 1000 мг/сут внутрь в дни 1-21 до прогрессирования или до неприемлемой токсичности | С | | Ингибиторы фермента PARP | Олапариб | 300 мг два раза в сутки внутрь до 1 года или до прогрессирования/ до неприемлемой токсичности | А | | Ингибиторы фермента PARP | Талазопариб | 1 мг внутрь ежедневно 1-28 дни до прогрессирования/ до неприемлемой токсичности | А | | Моноклоналные антитела | Деносумаб | 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев в профилактическом режиме на фоне ЭТ | A | | Моноклоналные антитела | Деносумаб | 120 мг 1 раз каждые 4 недели п/к | | | Моноклоналные антитела | Трастузумаб | 600 мг п/к 1р в 3 недели амбулаторно | А | | Моноклоналные антитела | Пертузумаб | 1200 мг п/к нагрузочная доза, далее поддерживающая доза 600 мг п/к каждые 3 недели амбулаторно | | | Цитостатик | Капецитабин | 2000-2500 мг/м2 внутрь 1-14 дни каждые 21 день | С | | Бисфосфонаты | Золедроновая кислота | в/в капельно в течение 15 минут 4 мг 1 раз в 3-4 недели | В | | Бисфосфонаты | Памидроновая кислота | 90 мг в/в 4-часовой инфузия 1 раз в 3-4 недели | В | | Бисфосфонаты | Ибандроновая кислота | 6 мг в/в в 3-4 недели или таблетки 50 мг ежедневно | B | | Иммуноонкологические препараты | Пембролизумаб + берагиалуронидаза альфа, подкожная форма \* | 395 мг/4 800 ЕД подкожно каждые 3 недели или 790 мг/9 600 ЕД подкожно каждые 6 недель. | А | **Примечания:** \* В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС. 1. Только для пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с другими средствами ГТ (селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, антагонистами рецепторов эстрогенов, ароматазы ингибиторами, прогестагенами); ГРГ рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней; 2. Для пациентов в пременопаузе и менопаузе; определение мутаций гена CYP2D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена в рутинной практике не рекомендуется; 3. Только для пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников требуется овариальная супрессия (назначение аналогов ГРГ или овариэктомия); 4. При развитии токсичности рекомендуется редукция доз палбоциклиба до 100 мг/сутки и 75 мг/сутки, рибоциклиба до 400 мг/сутки и 200 мг/сутки, абемациклиба до 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкции по применению препаратов); 5. Для пациентов в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ароматазы ингибиторам (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом или в ближайшие 12 мес после завершения приема этих препаратов ± одна линия ХТ); нет данных об эффективности другой линии ГТ с включением эверолимуса при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом; 6. При прогрессировании на фоне ГТ и одной или нескольких линий ХТ; 7. При развитии токсичности возможна редукция дозы абемациклиба до 300 мг/сутки, 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкцию по применения препарата); 8. Комбинация ингибиторов протеинкиназы 4/6 с ароматазы ингибиторами или фулвестрантом является предпочтительной опцией 1 и 2 линий лечения, учитывая значимую пользу в ВБП и приемлемый профиль токсичности; 9. Комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K) алпелисиба с фулвестрантом рекомендуется при наличии мутаций в гене PIK3CA/AKT1/PTEN пациентам с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ при прогрессировании на моно- или комбинированной ГТ. Алпелисиб не следует назначать пациентам с сахарным диабетом I типа, а также неконтролируемым диабетом II типа. До начала применения алпелисиба следует определить уровень глюкозы плазмы натощак и уровень HbA1c (гликированного гемоглобина). При уровне HbA1c >7,0 % перед назначением терапии алпелисибом требуется консультация эндокринолога; 10. При развитии токсичности возможна редукция дозы алпелисиба до 250 мг/сутки или 200 мг/сутки (см. инструкцию по медицинскому применению препарата). 11. В комбинации с фулвестрантом показан для лечения взрослых пациентов с эстроген-рецептор-положительным (ЭР+), HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования на фоне эндокринной терапии или после ее завершения. У женщин в пре-/перименопаузе препарат капивасертиб вместе с фулвестрантом следует применять в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). У мужчин следует рассмотреть возможность назначения агонистов ЛГРГ в соответствии с современными стандартами клинической практики. **2) Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): нет.** **Хирургическое вмешательство** Трепанобиопсия молочной железы. Открытая биопсия опухолевого образования/лимфатического узла. **Дальнейшее ведение** Послеоперационное ведение пациента, проведение перевязок осуществляется в кабинете амбулаторной хирургии (перевязочный кабинет) по месту жительства. Осмотр молочных желез через 5-7 дней после проведения различных видов биопсии: отсутствие гематомы, лихорадки, наружных кровотечений. В послеоперационном периоде через 1 месяц проводится УЗИ исследование п/о зоны, для исключения лимфореи, признаков остаточной опухоли. #### 3.3. Хирургическое лечение и особенности применения анестезиологического пособия Амбулаторное хирургическое лечение. **3.3.1. Общие положения** Амбулаторные хирургические вмешательства при раке молочной железы (РМЖ) выполняются с диагностической, навигационной и подготовительной целью и являются частью мультидисциплинарного подхода к лечению пациенток с РМЖ. Основными задачами амбулаторного хирургического этапа являются: * морфологическая верификация диагноза; * определение биологических характеристик опухоли; * подготовка к системному и хирургическому лечению; * обеспечение длительного сосудистого доступа при необходимости проведения системной терапии. **3.3.2. Виды амбулаторных хирургических вмешательств** **Core-биопсия (трепан-биопсия)** Является стандартным методом морфологической верификации РМЖ. Выполняется под ультразвуковой или маммографической навигацией. **Показания:** * подозрение на злокачественное образование молочной железы; * подозрительные регионарные лимфатические узлы; * подозрение на рецидив заболевания. **Вакуум-ассистированная биопсия** Вакуум-ассистированная биопсия может применяться при непальпируемых образованиях, микрокальцинатах и очагах, визуализируемых только при маммографии или МРТ, обеспечивая получение большего объема ткани и снижение риска диагностической ошибки. **Эксцизионная биопсия** Эксцизионная биопсия выполняется при невозможности выполнения core-биопсии, радиологически-патоморфологическом несоответствии либо неинформативных результатах малоинвазивной биопсии. **Секторальная резекция молочной железы** Может выполняться в амбулаторных условиях у отдельных пациенток с ограниченным объемом вмешательства. **Показания:** * доброкачественные и пограничные образования; * ранний инвазивный РМЖ при возможности выполнения органосохраняющего лечения; * диагностическая эксцизия при неинформативной биопсии. Обязательным является достижение отрицательных краев резекции. **Предоперационная маркировка опухоли и лимфатических узлов** До начала неоадъювантной терапии рекомендуется маркировка первичной опухоли и пораженных лимфатических узлов с целью последующей навигации и выполнения таргетной аксиллярной диссекции. **Установка имплантируемых венозных порт-систем** Имплантируемые венозные порт-системы рекомендуется устанавливать пациенткам, которым планируется длительная внутривенная системная терапия, включая химиотерапию и таргетную терапию. **Примечание:** Трепан-биопсия является предпочтительным стандартным методом морфологической верификации рака молочной железы. Органосохраняющее хирургическое лечение (секторальная резекция молочной железы с последующей лучевой терапией) относится к стандартным методам лечения раннего РМЖ и соответствует рекомендациям категории 1. Вакуум-ассистированная биопсия, эксцизионная биопсия, предоперационная маркировка опухоли и лимфатических узлов, а также установка имплантируемых венозных порт-систем относятся к рекомендуемым малоинвазивным диагностическим и навигационным вмешательствам категории 2A. 2. Вакуум-ассистированная биопсия (ВАБ) не рекомендуется в качестве лечебного метода при морфологически подтверждённом раке молочной железы и не должна использоваться для радикального удаления злокачественной или подозрительной на злокачественную опухоли. **3.3.3. Анестезиологическое пособие** Амбулаторные вмешательства выполняются под: * местной анестезией; * внутривенной седацией — по показаниям; * кратковременной общей анестезией — в отдельных случаях. Перед выполнением вмешательства проводится оценка анестезиологического риска и сопутствующей патологии. **3.3.4. Возможные осложнения** Возможные осложнения амбулаторных хирургических вмешательств: * кровотечение; * гематома; * серома; * инфекционные осложнения; * болевой синдром; * аллергические реакции; * пневмоторакс (редко при установке порт-системы). **3.3.5. Альтернативные методы лечения** При невозможности выполнения амбулаторного хирургического вмешательства пациентка направляется на лечение в специализированный стационар. При противопоказаниях к хирургическим вмешательствам решение о дальнейшей тактике лечения принимается мультидисциплинарной группой с возможным применением: * системной лекарственной терапии; * лучевой терапии; * симптоматического и паллиативного лечения. ### IV. Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации #### 4.1. Показания для плановой госпитализации * необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; * наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. #### 4.2. Показания для экстренной госпитализации * наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания пациенту специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; * наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания. ### V. Тактика лечения в стационарных условиях #### 5.1. Немедикаментозное лечение Режим: в раннем послеоперационном периоде постельный, во время противоопухолевого лечения палатный. Диета: специальная диета не требуется; питание корректируется индивидуально с учётом нутритивного статуса, сопутствующей патологии и осложнений противоопухолевого лечения. **Лучевая терапия** **Методы лучевой терапии** 1. Дистанционная лучевая терапия применяется с помощью линейных ускорителей и гамматерапевтических аппаратов в режимах 2D, 3D, IGRT, IMRT, RapidArc и их аналогов. 2. Интраоперационная лучевая терапия с помощью рентгеновских аппаратов или линейных ускорителей подводят интраоперационно после удаления опухоли в операционное ложе электронное облучение 10-20 Грей. **Режимы фракционирования** 1. Классическое фракционирование 25-28 фракций РОД 1,8-2 Грей СОД 45-50,4 Грей применяется преимущественно при повторном облучении молочной железы или передней грудной стенки или при облучении после реконструктивных операций на молочной железе; 2. Умеренное гипофракционирование 15-16 фракций РОД 2,66-2,67 Грей СОД 40,05-42,56 Грей применяется преимущественно в случаях органсохранных операций и мастэктомий при дополнительном облучении регионарных лимфатических узлов; 3. Ультрагипофракционирование 5 фракций РОД 5,2 Гр СОД 26 Грей — применяется преимущественно в случаях органсохранных операций а также на переднюю грудную стенку при отсутствии положительных лимфоузлов до неоадъювантного лечения и по результатам лимфодиссекции или биопсии сигнального лимфоузла. **Таблица 19. Тактика лучевой терапии при инвазивной карциноме** | Объем оперативного вмешательства | Тактика адъювантной лучевой терапии | Послеоперационные данные | Объем облучения | Дозировки | Boost\* (рекомендуется наличие клипс установленных во время операции для определения границ ложа опухоли) | Дополнительно | | ------------------------------------------- | ----------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | -------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Инвазивная карцинома T1-T3 N0-N3 M0** | | | | | | | | Органсохранная операция | Лучевая терапия | pN0 | Лучевая терапия всей груди | 1,8-2 Грей 23-28 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях: High Grade трижды негативном раке (TNBC) или HER2-положительных подтипах у женщин младше 50 лет \[31] | Приоритетное фракционирование при облучении после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) и при повторном облучении Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр | | Органсохранная операция | Лучевая терапия | pN0 | Лучевая терапия всей груди | 2,67 Грей 15 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях: High Grade трижды негативном раке (TNBC) или HER2-положительных подтипах у женщин младше 50 лет \[31] | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT \[29] | | | | | | 2,66 Грей 16 фракций | +/- Boost | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | | | 5,2 Грей 5 фракций | +/- Boost | УГФ на левую молочную железу требует использования DIBH Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 5.8-6.0 Гр за фракцию СОД 29-30 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | N0 (Наличие факторов риска: центральная/медиальная опухоль, рТ3 или рТ2 опухоли с одним из последующих признаков Grade 3, LVSI+, Hormone-receptor отрицательный) | Лучевая терапия всей молочной железы +/- регионарные лимфатические узлы | 1,8-2 Грей 23-28 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях: High Grade трижды негативном раке (TNBC) или HER2-положительных подтипах у женщин младше 50 лет | Приоритетное фракционирование при облучении после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) и при повторном облучении Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр | | | | | | 2,67 Грей 15 фракций | | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | | | 2,66 Грей 16 фракций | | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | | | 5,2 Грей 5 фракций | | УГФ на левую молочную железу требует использования DIBH Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 5.8-6.0 Гр за фракцию СОД 29-30 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | N+ | Лучевая терапия всей молочной железы + регионарные лимфатические узлы | 1,8-2 Грей 23-28 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях: High Grade трижды негативном раке (TNBC) или HER2-положительных подтипах у женщин младше 50 лет | Приоритетное фракционирование при облучении после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) и при повторном облучении Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр | | | | N+ | Лучевая терапия всей молочной железы + регионарные лимфатические узлы | 2,67 Грей 15 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях: High Grade трижды негативном раке (TNBC) или HER2-положительных подтипах у женщин младше 50 лет | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | N+ | Лучевая терапия всей молочной железы + регионарные лимфатические узлы | 2,66 Грей 16 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях: High Grade трижды негативном раке (TNBC) или HER2-положительных подтипах у женщин младше 50 лет | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | | | | 5,2 Грей 5 фракций | | Рекомендуется только для применения в клинических исследованиях или пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями УГФ на левую молочную железу требует использования DIBH Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 5.8-6.0 Гр за фракцию СОД 29-30 Гр при использовании IMRT/VMAT | | Мастэктомия | Лучевая терапия не показана | pT1pN0 pT2pN0 | | \*смотреть pT3N0 | | Рассмотреть ЛТ при следующих факторах риска: сочетание центральная/медиальная опухоль или опухоль более 2см и как минимум один из следующих факторов: grade 3, ER-negative, молодой возраст или LVSI+ | | | ЛТ | pT3pN0 | Передняя грудная стенка +/- регионарные лимфатические узлы (при наличии факторов риска: центральная/медиальная опухоль, рТ3 или рТ2 опухоли с одним из последующих признаков Grade 3, LVSI+, Hormone-receptor отрицательный) | 1,8-2 Грей 23-28 фракций | | Приоритетное фракционирование при облучении после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) и при повторном облучении | | | ЛТ | pT3pN0 | Передняя грудная стенка +/- регионарные лимфатические узлы (при наличии факторов риска: центральная/медиальная опухоль, рТ3 или рТ2 опухоли с одним из последующих признаков Grade 3, LVSI+, Hormone-receptor отрицательный) | 2,67 Грей 15 фракций \[32] | | Можно рассмотреть после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) | | | ЛТ | pT3pN0 | Передняя грудная стенка +/- регионарные лимфатические узлы (при наличии факторов риска: центральная/медиальная опухоль, рТ3 или рТ2 опухоли с одним из последующих признаков Grade 3, LVSI+, Hormone-receptor отрицательный) | 2,66 Грей 16 фракций | | Можно рассмотреть после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) | | | ЛТ | pT3pN0 | Передняя грудная стенка +/- регионарные лимфатические узлы (при наличии факторов риска: центральная/медиальная опухоль, рТ3 или рТ2 опухоли с одним из последующих признаков Grade 3, LVSI+, Hormone-receptor отрицательный) | 5,2 Грей 5 фракций \[30] | | УГФ на левую грудную стенку требует использования DIBH Рекомендуется при соблюдении ограничений на органы риска и гомогенной и достаточной дозы на мишень во время планирования лечения. | | | ЛТ | N+ | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы (NCCN Clinical practice guideline in Oncology, Breast cancer Version 3.2026- May 8, 2026) | 1,8-2 Грей 23-28 фракций | | Приоритетное фракционирование при облучении после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) и при повторном облучении | | | ЛТ | N+ | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы (NCCN Clinical practice guideline in Oncology, Breast cancer Version 3.2026- May 8, 2026) | 2,67 Грей 15 фракций | | Можно рассмотреть после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) | | | ЛТ | N+ | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы (NCCN Clinical practice guideline in Oncology, Breast cancer Version 3.2026- May 8, 2026) | 2,66 Грей 16 фракций | | Можно рассмотреть после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) | | | ЛТ | N+ | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы (NCCN Clinical practice guideline in Oncology, Breast cancer Version 3.2026- May 8, 2026) | 5,2 Грей 5 фракций | | УГФ на левую грудную стенку и регионарные лимфатические узлы требует использования DIBH Рекомендуется при соблюдении ограничений на органы риска и гомогенной и достаточной дозы на мишень во время планирования лечения. | | **Отечно-инфильтративная форма T4 N0-3 M0** | | | | | | | | Мастэктомия | ЛТ | T4 N0-3 M0 | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы | 1,8-2 Грей 23-28 фракций | | Приоритетное фракционирование при облучении после реконструктивных операций (установка постоянного импланта или тканевого экспандера) и при повторном облучении | | Мастэктомия | ЛТ | T4 N0-3 M0 | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы | 2,67 Грей 15 фракций | | Является предпочтительным режимом при облучении передней грудной стенки и регионарных лимфоузлов \[33] | | Мастэктомия | ЛТ | T4 N0-3 M0 | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы | 2,66 Грей 16 фракций | | Является предпочтительным режимом при облучении передней грудной стенки и регионарных лимфоузлов \[33] | | Мастэктомия | ЛТ | T4 N0-3 M0 | Передняя грудная стенка + регионарные лимфатические узлы | 5,2 Грей 5 фракций | | Не является оптимальным режимом лучевой терапии | **Таблица режимов лучевой терапии при N+:** облучение передней грудной стенки и регионарных лимфатических узлов. | Режим | Примечания | | ------------------------ | -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | 1,8–2 Гр × 23–28 фракций | Приоритетный режим после реконструктивных операций с установкой постоянного импланта или тканевого экспандера, а также при повторном облучении. | | 2,67 Гр × 15 фракций | Можно рассмотреть после реконструктивных операций с установкой импланта или тканевого экспандера. | | 2,66 Гр × 16 фракций | Можно рассмотреть после реконструктивных операций с установкой импланта или тканевого экспандера. | | 5,2 Гр × 5 фракций | Ультрагипофракционирование левой грудной стенки и регионарных лимфоузлов требует DIBH — задержки дыхания на глубоком вдохе. Рекомендуется при соблюдении ограничений на органы риска и обеспечении гомогенной и достаточной дозы на мишень при планировании лечения. | Внизу начинается следующий раздел: «Отечно-инфильтративная форма T4 N0–3 M0». **Таблица 20. Тактика лучевой терапии при карциноме in situ** | Объем оперативного вмешательства | Тактика лучевой терапии | Объем облучения | Фракционирование | Boost | Дополнительно | | -------------------------------- | --------------------------- | ------------------- | -------------------- | -------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Карцинома in situ** | | | | | | | Органсохранная операция | Лучевая терапия не показана | | | | При условии: Grade 1-2, размеры меньше 2,5см, края резекции больше или равно 3 мм | | | Лучевая терапия | Вся молочная железа | 2 Грей 25 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях grade 3, ER negative, края резекции меньше 2 мм, возраст моложе 50 лет \[34] | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр | | | Лучевая терапия | Вся молочная железа | 2,67 Грей 15 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях grade 3, ER negative, края резекции меньше 2 мм, возраст моложе 50 лет \[34] | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | Лучевая терапия | Вся молочная железа | 2,66 Грей 16 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях grade 3, ER negative, края резекции меньше 2 мм, возраст моложе 50 лет \[34] | Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 3,2 Гр за фракцию СОД 48 Гр при использовании IMRT/VMAT | | | Лучевая терапия | Вся молочная железа | 5,2 Грей 5 фракций | +/- Boost рекомендуется в случаях grade 3, ER negative, края резекции меньше 2 мм, возраст моложе 50 лет \[34] | УГФ на левую молочную железу требует использования DIBH Последовательный Boost 5-8 фракций 2 Грей СОД 10-16 Гр Интегрированный Boost на ложе опухоли 5.8-6.0 Гр за фракцию СОД 29-30 Гр при использовании IMRT/VMAT | | Радикальная мастэктомия | Лучевая терапия не показана | | | | | **Таблица 21. Границы лимфоузлов и груди/грудной клетки при проведении 3D конформной лучевой терапии или интенсивно-модулированной терапии (IMRT, VMAT) \[35]** | Границы по регионам | Подмышечные лимфоузлы 1 группы | Подмышечные лимфоузлы 2 группы | Подмышечные лимфоузлы 3 группы | Подмышечные лимфоузлы 4 группы | Внутренние грудные лимфоузлы | Интерпекторальные лимфоузлы | Молочная железа | Грудная стенка | | ------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Краниальный | Медиально: 5мм краниальнее подмышечной вены Латерально: на 1 см ниже края головки плечевой кости | Включает краниальную границу подмышечной артерии (то есть на 5 мм краниальнее подмышечной вены) | Включает краниальную границу подключичной артерии (то есть 5мм краниальнее подключичной вены) | Включает краниальную границу подключичной артерии (то есть 5мм краниальнее подключичной вены) | Нижний край 4 группы лимфоузлов | Includes the cranial extent of the axillary artery (i.e. 5 mm cranial of axillary vein) | Верхняя граница пальпируемой/видимой ткани молочной железы; максимально до нижнего края грудино-ключичного сустава. | Ориентируясь на пальпируемые/видимые признаки; при необходимости ориентируясь на противоположную грудь; максимально до нижнего края грудино-ключичного сустава. | | Каудальный | До уровня 4-5 ребра | Каудальный край малой грудной мышцы | 5 мм каудальнее подключичной вены | Включает подключичную вену с добавочными 5мм (соединяется с внутренними грудными лимфоузлами) | Краниальный край 4 ребра | Каудальный край 2 группы лимфоузлов | Наиболее каудальный КТ-срез с видимой молочной железой | Ориентируется на пальпируемые/визуальные признаки; при необходимости ориентируется на противоположную молочную железу. | | Вентральный | Большая и малая грудные мышцы | Малая грудная мышца | Большая грудная мышца | Грудино-ключично-сосцевидная мышца, дорсальный край ключицы | Вентральная граница сосудистой зоны | Большая грудная мышца | 5 мм под поверхностью кожи | 3-5 мм под поверхностью кожи | | Дорсальный | Краниально — до уровня торакодорсальных сосудов, каудально — до условной линии между передним краем широчайшей мышцы спины и межрёберными мышцами. | до 5мм дорсальнее подмышечных вен или до ребер и межреберных мышц | До уровня на 5 мм дорсальнее подключичной вены либо до рёбер и межрёберных мышц. | Плевра | Плевра | Малая грудная мышца | Большая грудная мышца или ребра и межреберные мышцы, где мышц нет | Большая грудная мышца или ребра и межреберные мышцы, где мышц нет | | Медиальный | 2 группа лимфоузлов | Медиальный край малой грудной мышцы | Место соединения подключичной и внутренней яремной вен. | Включает яремную вену без добавочных границ исключая щитовидную железу и общую сонную артерию | 5 мм от внутренней грудной вены (артерии в краниальной части до первого межреберного промежутка включительно) | Медиальный край малой грудной мышцы | Латеральнее медиальных перфорирующих маммарных сосудов; максимально до края грудинной кости. | Ориентируется на пальпируемые/визуальные признаки; при необходимости ориентируется на противоположную молочную железу. | | Латеральный | Краниально — до условной линии между большой грудной и дельтовидной мышцами, каудально — до линии между большой грудной и широчайшей мышцами спины. | Латеральный край малой грудной мышцы | Медиальный край малой грудной мышцы | Включает передние лестничные мышцы и соединяется с медиальной границей 3 группы лимфоузлов | 5 мм от внутренней грудной вены (артерии в краниальной части до первого межреберного промежутка включительно) | Латеральный край малой грудной мышцы | Боковая складка груди; расположена кпереди от боковой грудной артерии. | Ориентируется по пальпируемым/визуальным признакам; при необходимости ориентируется на противоположную молочную железу. Обычно располагается кпереди от среднеподмышечной линии. | На изображении — **фрагмент таблицы анатомических границ**, а не алгоритм. Заголовки столбцов отсутствуют; представлены три направления: * **Дорсальное:** ориентирами служат торакодорсальные, подмышечные и подключичная вены, рёбра и межрёберные мышцы, плевра, малая и большая грудные мышцы; * **Медиальное:** указаны II группа лимфоузлов, медиальный край малой грудной мышцы, соединение подключичной и внутренней яремной вен, внутренняя грудная вена и край грудины; * **Латеральное:** ориентирами служат края малой грудной мышцы, передние лестничные мышцы, боковая складка груди и боковая грудная артерия. В правом столбце для медиальной и латеральной границ рекомендовано учитывать пальпируемые и визуальные признаки, при необходимости — противоположную молочную железу. **Таблица 22. Констрейны при нормофракциониовании и умеренном гипофракционировании \[37]** | | Conventional + Sequential Boost | Hypofractionation Concomitant Boost | | -------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | PTV | Идеально: ≥ 95% PTV получит ≥ 95% (47.5 Gy) Допустимо: ≥ 90% PTV получит ≥ 90% (45 Gy) Идеально: ≤ 30% PTV получит ≥ 100% от предписанной дозы облучения в 62-64 Гр. Допустимо: ≤ 35% объема облучения молочной железы получит ≥ 100% от предписанной дозы облучения в 62-64 Гр. Идеально: ≤ 50% объема целевого объема облучения молочной железы получит ≥ 54 Гр Допустимо: ≤ 50% объема целевого объема облучения молочной железы получит ≥ 56 Гр Идеально Максимальная точечная доза: ≤ 115% всей молочной железы получит ≤ 57,5 Гр, что соответствует предписанной дозе 50 Гр. Допустимо: ≤ 120% получает ≤ 60 Гр при общей дозе облучения молочной железы 50 Гр. | Идеально: ≥ 95% объема облучения молочной железы (PTV) получит ≥ 95% (38 Гр) от общей предписанной дозы облучения молочной железы в 40 Гр. Допустимо: 90% объема облучения молочной железы (PTV) получит ≥ 90% (36 Гр) от общей предписанной дозы облучения всей молочной железы. Идеально ≤ 30% of the breast PTV will receive ≥ 100% of the boost prescribed dose of 48 Gy. Допустимо ≤ 35%. Идеально: ≤ 50% объема целевого объема облучения молочной железы получит ≥ 43,2 Гр. Допустимо: ≤ 50% объема целевого объема облучения молочной железы получит ≥ 44,8 Гр Идеально Максимальная точечная доза: ≤ 115% (≤ 46 Гр) от предписанной дозы облучения всей молочной железы в 40 Гр. Допустимо ≤ 120% (≤ 48 Gy). | | Boost | Идеально: ≥ 95% объема облучения получит ≥ 58,9-60,8 Гр, что составляет 95% от суммарной предписанной дозы облучения в 62-64 Гр. Допустимо: ≥ 90% объема облучения получит 55,8-57,6 Гр, что составляет 90% от суммарной предписанной дозы облучения в 62-64 Гр. Идеально: ≤ 5% PTV получит ≥ 68.2-70.4 Gy что является 110% от предписанной дозы 62-64 Допустимо: ≤ 10% PTV получит ≥ 68.2-70.4 Gy что является 110% от назначенной дозы 62-64 Идеально: Максимальная точечная доза составит ≤ 71,3-73,6 Гр, что составляет 115% от предписанной дозы дополнительного облучения в 62-64 Гр. Допустимо: Максимальная доза облучения составляет ≤ 74,4-76,8 Гр, что составляет 120% от предписанной дозы дополнительного облучения в 62-64 Гр. | Идеально: ≥ 95% PTV получит ≥ 95% (≥ 45.6 Gy) от предписанной дозы в 48 Gy. Допустимо: ≥ 90% PTV получит ≥ 90% (43.2 Gy) от предписанной дозы в 48 Gy. Идеально: ≤ 5% PTV получит ≥ 110% (≥ 52.8 Gy) от предписанной дозы в 48 Gy. Допустимо: ≤ 10% PTV получит ≥ 110% (≥ 52.8 Gy) от предписанной дозы в 48 Gy. Идеально: максимальная доза в точке ≤ 115% (≤ 55.2 Gy) от предписанной дозы в 48 Gy. Допустимо ≤ 120%. (≤ 57.6 Gy). | | Contralateral breast | Идеально: Максимальная доза ≤ 300 cGy. Допустимо ≤ 330 cGy Идеально: Не более 10% получит 3 Gy Допустимо: Не более 10% получит 5 Gy | Идеально: Максимальная доза ≤ 240 cGy. Допустимо ≤ 264 cGy. | | Ipsilateral lung | Идеально: ≤ 15% легкого получит ≥ 20 Gy. Допустимо: ≤ 20 % легкого получит ≥ 20 Gy. Идеально: ≤ 35% легкого получит ≥ 10 Gy. Допустимо: ≤ 40% легкого получит ≥ 10 Gy. Идеально: ≤ 50% легкого получит ≥ 5 Gy. Допустимо: ≤ 55% легкого получит ≥ 5 Gy | Идеально: ≤ 15% легкого получит ≥ 16 Gy. Допустимо: ≤ 20% легкого получит ≥ 16 Gy. Идеально: ≤ 35% легкого получит ≥ 8 Gy. Допустимо: ≤ 40% легкого получит ≥ 8 Gy. Идеально: ≤ 50% легкого получит ≥ 4 Gy. Допустимо: ≤ 55% легкого получит ≥ 4 Gy. | | Contralateral lung | Идеально: ≤ 10% противоположного легкого получит 5 Gy или больше. Допустимо ≤ 15% | Идеально: ≤ 10% противоположного легкого получит 4 Gy или больше. Допустимо ≤ 15% | | Heart | Идеально: ≤ 5% всего сердца получит ≥ 20 Gy для левостороннего РМЖ, и 0% всего сердца получит ≥ 20 Gy для правостороннего РМЖ. Допустимо: ≤ 5% всего сердца получит ≥ 25 Gy для левостороннего РМЖ, и 0% всего сердца получит ≥ 25 Gy для правостороннего РМЖ. Идеально: ≤ 30% всего сердца получит ≥ 10 Gy для левостороннего РМЖ, и ≤ 10% всего сердца получит ≥ 10 Gy для правостороннего РМЖ. Допустимо: ≤ 35% всего сердца получит ≥ 10 Gy для левостороннего РМЖ, и ≤ 15% всего сердца получит ≥ 10 Gy для правостороннего РМЖ. Идеально: mean heart dose должно быть ≤ 400 cGy. Допустимо ≤ 500 cGy. | Идеально: ≤ 5% всего сердца получит ≥ 16 Gy для левостороннего РМЖ, и 0% всего сердца получит ≥ 16 Gy для правостороннего РМЖ. Допустимо: ≤ 5% всего сердца получит ≥ 20 Gy для левостороннего РМЖ, и 0% всего сердца получит ≥ 20 Gy для правостороннего РМЖ. Идеально: ≤ 30% всего сердца получит ≥ 8 Gy для левостороннего РМЖ, и ≤ 10% всего сердца получит ≥ 8 Gy для правостороннего РМЖ. Допустимо: ≤ 35% всего сердца получит ≥ 8 Gy для левостороннего РМЖ, и ≤ 15% всего сердца получит ≥ 8 Gy для правостороннего РМЖ. Идеально mean heart dose ≤ 320 cGy. Допустимо ≤ 400 cGy. | | Esophagus | V35<50% (EMAMI, QUANTEC) V50<40% | | | Thyroid gland | Dmean < 30Gy V40< 85% V50< 30% \[36] | | | Humeral joint | V42<5% D2<40Gy | | | Spinal cord | Допустимо: Max dose ≤45 Gy. Идеально max dose ≤40 Gy. (RTOG) | | | Liver | V35<50% (RTOG 0436) | | **Таблица 23. Констрейны при ультрагипофракционировании \[30]** | Target | Dose constraints | | ---------------- | --------------------------------------------------------------------------- | | PTV | более 95% от PTV получит 95% предписанной дозы | | PTV | Меньше чем 5% от PTV получит 105% или больше | | PTV | Меньше чем 2% от PTV получит 107% или больше | | PTV | Меньше чем 110% | | Ipsilateral lung | Объем легкого получающий 8 Gy меньше 15% | | Heart | Объем сердца получающий 1.5 Gy меньше чем 30% получающий 7 Gy меньше чем 5% | **Лучевая терапия метастазов головного мозга** Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка: 1. РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40 Гр; 2. РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35 Гр; 3. РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33 Гр; 4. РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20 Гр. **Локальное облучение головного мозга** 1. Стереотаксическая радиохирургия (SRS) РОД 18,0-21,0-24,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см в диаметре; 2. Стереотаксическая радиотерапия (SRT) РОД 7,0-8,0 Гр до СОД 21,0-24,0 Гр 3 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0 см; 3. Локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр. **Метастатическое поражение костей** SBRT применим в случае ограниченного количества костных метастазов. При множественных костных метастазах показано применение классического фракционирования. **Таблица 24. Схемы фракционирования \[39]** | Суммарная доза | Доза за фракцию | Количество фракций | Режим | | -------------- | --------------- | ------------------ | ----- | | 24 | 24 | 1 | SBRT | | 24 | 12 | 2 | SBRT | | 27 | 9 | 3 | SBRT | | 18 | 18 | 1 | SBRT | | 30 | 6 | 5 | SBRT | | 24 | 8 | 3 | SBRT | | 40-50 | 2 | 20-25 | EBRT | | 30-50 | 2,5 | 12-20 | EBRT | | 30-45 | 3 | 10-15 | EBRT | | 20 | 4 | 5 | EBRT | | 8 | 8 | 1 | EBRT | #### 5.2. Медикаментозное лечение **Тактика лечения на стационарном уровне** * ликвидация опухолевого очага и метастазов; * достижение полной или частичной регрессии, стабилизации опухолевого процесса; * увеличение продолжительности жизни. **Особые клинические варианты РМЖ** **Рак молочной железы во время беременности** Принципы выбора локального и системного лечения у беременных пациенток в целом соответствуют подходам при раке молочной железы вне беременности. Однако сроки и особенности проведения химиотерапии, эндокринной терапии, лучевой терапии отличаются и должны учитывать срок гестации и риски для плода. Хирургическое лечение во время беременности считается безопасным. Пациентам, которым показана адъювантная лучевая терапия, рекомендуется отложить ее проведение до послеродового периода. Химиотерапия противопоказана в I триместре беременности. Вопросы оптимального времени родоразрешения и сроков системного лечения определяются индивидуально. Подходы к послеродовой химиотерапии аналогичны таковым у небеременных пациенток. **Ведение пациентки должно осуществляться мультидисциплинарной командой с участием:** * онколога; * акушера-гинеколога; * неонатолога; * анестезиолога при необходимости. **Рекомендации по системной терапии (таблица 26)** **Перед началом лечения** До начала системной терапии необходимо выполнить: * ультразвуковое исследование плода; * оценку жизнеспособности и исключение врожденных аномалий. **Мониторинг во время лечения** * Рекомендуется стандартное дородовое наблюдение; * Необходим регулярный контроль состояния матери и плода. **Допустимые режимы химиотерапии** Разрешенные схемы во II-III триместрах. Допускается применение следующих режимов: * антрациклин-содержащие схемы; * циклофосфамид; * таксаны. **Предпочтение отдается режимам:** * AC; * EC; * FAC/FEC; * еженедельному паклитакселу. Допускается применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (г КСФ) при наличии показаний. **Ограничения перед родами** * Не рекомендуется проведение химиотерапии после 34 недели беременности; * Последний цикл должен завершаться минимум за 3-4 недели до предполагаемых родов для восстановления системы кроветворения матери. **Противопоказанные препараты во время беременности** **Анти-HER2 терапия** Противопоказаны: * трастузумаб; * пертузумаб; * TDM1 (адо-трастузумаб эмтанзин); * Трастузумаб дерукстекан; * лапатиниб; * нератиниб; * тукатиниб. **CDK4/6 ингибиторы** Противопоказаны: * абемациклиб; * палбоциклиб; * рибоциклиб. **Антитело-лекарственные конъюгаты (ADC)** Противопоказаны: * sacituzumab govitecan; * Датопотамаб дерукстекан. **Эндокринная терапия** Противопоказаны: * тамоксифен; * ингибиторы ароматазы; * аналоги/антагонисты ГнРГ. **Прочие препараты** Противопоказаны: * PARP-ингибиторы; * иммунные checkpoint-ингибиторы. **Поддерживающая терапия** **Противорвотная терапия** Допустимо применение: * ондансетрона; * метоклопрамида. **Ингибиторы NK1** Использование NK1-ингибиторов не рекомендуется ввиду недостатка данных безопасности. **Глюкокортикостероиды** Предпочтительны: * преднизолон; * метилпреднизолон; * гидрокортизон. Желательно избегать: дексаметазона. **Лучевая терапия** * Лучевая терапия во время беременности не проводится; * Адъювантная лучевая терапия переносится на послеродовой период. **Хирургическое лечение** Оперативное лечение возможно на любом сроке беременности. Допустимы: * мастэктомия; * органосохраняющие операции (с последующей отсроченной лучевой терапией). **Родоразрешение** * Не рекомендуется преждевременное родоразрешение без акушерских показаний; * Следует стремиться к доношенной беременности; * Вопрос сроков родоразрешения решается индивидуально акушером-гинекологом. **Таблица 25. Алгоритм выбора терапии больных РМЖ, ассоциированным с беременностью** | Триместр | Хирургическое лечение | Адъювантная лекарственная терапия | | --------------- | ---------------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | I | При желании сохранения беременности — мастэктомия | Адъювантная химиотерапия во II триместре ± адъювантная лучевая терапия после р/р ± адъювантная гормонотерапия после р/р | | II / III ранний | Мастэктомия, или органосохраняющая операция, или неоадъювантная химиотерапия | Адъювантная химиотерапия + адъювантная лучевая терапия после р/р ± адъювантная анти-HER-2-терапия после р/р + адъювантная гормонотерапия после р/р | | III поздний | Мастэктомия, или органосохраняющая операция | Адъювантная химиотерапия + адъювантная лучевая терапия после р/р ± адъювантная анти-HER-2-терапия после р/р ± адъювантная гормонотерапия после р/р | Примечание: р/р — родоразрешение (вагинальные или абдоминальные роды по показаниям). **Таблица 26. Системное лекарственное лечение больных РМЖ в зависимости от срока гестации (триместра) и биологического подтипа опухоли при желании сохранить беременность и завершить деторождение \[9]** | Подтип РМЖ | Рекомендации по лекарственному лечению РМЖ в зависимости от срока гестации: триместр | Рекомендации по лекарственному лечению РМЖ в зависимости от срока гестации: ранний РМЖ (нео-, адъювантная) | Рекомендации по лекарственному лечению РМЖ в зависимости от срока гестации: метастатический РМЖ | | ------------------------------------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------------------------ | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------- | | Гормоночувствительный люминальный А (ER+ / PR > 20 % / HER-2 - / Ki-67 < 20 %) | Гормонотерапия противопоказана | Гормонотерапия противопоказана | Гормонотерапия противопоказана | | Гормоночувствительный люминальный А (ER+ / PR > 20 % / HER-2 - / Ki-67 < 20 %) | I | Гормонотерапия после родоразрешения, наблюдение | Наблюдение до II триместра | | Гормоночувствительный люминальный А (ER+ / PR > 20 % / HER-2 - / Ki-67 < 20 %) | II | Гормонотерапия после родоразрешения, наблюдение | Антрациклинсодержащая химиотерапия | | Гормоночувствительный люминальный А (ER+ / PR > 20 % / HER-2 - / Ki-67 < 20 %) | III | Гормонотерапия после родоразрешения, наблюдение | Антрациклинсодержащая химиотерапия | | Люминальный В (ER+ / PR ≥20 % / HER-2 - / Ki-67 > 20 %) | I | Наблюдение до II триместра | Наблюдение до II триместра | | Люминальный В (ER+ / PR ≥20 % / HER-2 - / Ki-67 > 20 %) | II | Антрациклинсодержащая химиотерапия | Антрациклинсодержащая химиотерапия | | Люминальный В (ER+ / PR ≥20 % / HER-2 - / Ki-67 > 20 %) | III | Антрациклинсодержащая химиотерапия | Антрациклинсодержащая химиотерапия | | | Таргетная анти-HER-2-терапия трастузумабом противопоказана | Таргетная анти-HER-2-терапия трастузумабом противопоказана | Таргетная анти-HER-2-терапия трастузумабом противопоказана | | Подтип РМЖ | Триместр | Ранний РМЖ (нео-, адъювантная) | Метастатический РМЖ | | ----------------------------------------------------------------------------------------- | -------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------- | | Люминальный В (ER+/PR>20%/HER-2+/Ki-67>20 %); HER-2 позитивный тип (HER-2+ / ER - / PR -) | I | Наблюдение до II триместра | Если необходима химиотерапия и/или анти-HER-2-терапия, то обсуждение медицинского аборта | | Люминальный В (ER+/PR>20%/HER-2+/Ki-67>20 %); HER-2 позитивный тип (HER-2+ / ER - / PR -) | II | Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости; трастузумаб после родоразрешения | Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости; трастузумаб после родоразрешения | | Люминальный В (ER+/PR>20%/HER-2+/Ki-67>20 %); HER-2 позитивный тип (HER-2+ / ER - / PR -) | III | Химиотерапия до 34 нед (предпочтение родам в срок) | Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости; трастузумаб после родоразрешения | | Трижды негативный (ER - / PR - / HER-2 -) | I | Наблюдение до II триместра | Если необходима химиотерапия, то обсуждение медицинского аборта | | Трижды негативный (ER - / PR - / HER-2 -) | II | Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости; | Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости | | Трижды негативный (ER - / PR - / HER-2 -) | III | Химиотерапия до 34 нед (предпочтение родам в срок) | Антрациклинсодержащая химиотерапия, таксаны по необходимости | **РМЖ у мужчин** Несмотря на некоторые биологические и клинические различия между раком молочной железы у мужчин и женщин, в целом подходы к лечению аналогичны, с учетом следующих особенностей: * Алгоритм диагностики РМЖ у мужчин аналогичен таковым при раке молочной железы у женщин. * Генетическое тестирование: рекомендуется рассматривать проведение генетического тестирования всем мужчинам с раком молочной железы. * Хирургическое лечение: стандартным хирургическим подходом у мужчин с раком молочной железы остается мастэктомия, что обусловлено анатомическими особенностями и ограниченным объемом ткани молочной железы. * Хирургия подмышечных лимфоузлов: при клинически отрицательных аксиллярных лимфоузлах рекомендуется биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). * Лучевая терапия: показания к проведению лучевой терапии аналогичны таковым при раке молочной железы у женщин. * Нео-/адъювантная системная терапия: химиотерапия и HER2-таргетная терапия назначаются по тем же принципам, что и у женщин. * Варианты адъювантной эндокринотерапии включают тамоксифен в течение 5-10 лет. * При противопоказаниях к тамоксифену возможно применение аналога ГнРГ в сочетании с ингибитором ароматазы. * Монотерапия ингибитором ароматазы у мужчин не рекомендуется из-за недостаточной супрессии эстрадиола и худших результатов по сравнению с тамоксифеном. * Наблюдение после лечения ранних стадий: рекомендуется оценка минеральной плотности костной ткани исходно и каждые 2 года у мужчин, получающих терапию аналогами ГнРГ. Коррекция остеопении и остеопороза проводится согласно стандартным рекомендациям. * Системная терапия распространенного заболевания: лечение метастатического РМЖ у мужчин в целом аналогично лечению у женщин. * При использовании ингибиторов ароматазы предпочтительно одновременное назначение аналога ГнРГ. * Фулвестрант в монотерапии демонстрирует сопоставимую эффективность у мужчин и женщин. * CDK4/6-ингибиторы в комбинации с эндокринотерапией, mTOR-ингибиторы и PI3KCA-ингибиторы могут применяться у мужчин на основании экстраполяции данных исследований у женщин и имеющихся real-world данных. * Показания к химиотерапии, HER2-таргетной терапии, иммунотерапии и PARP-ингибиторам аналогичны таковым у женщин с распространенным РМЖ. **Воспалительный рак молочной железы IBC** Воспалительный рак молочной железы — редкая и агрессивная форма местнораспространенного РМЖ, характеризующаяся быстрым клиническим прогрессированием, диффузной инфильтрацией кожи молочной железы и высокой частотой лимфоваскулярной инвазии. **Диагностические критерии IBC** **Клинические признаки** * быстрое развитие симптомов (<6 месяцев); * диффузная эритема молочной железы; * отек кожи; * peau d'orange; * увеличение объема молочной железы; * локальное повышение температуры кожи; * уплотнение ткани молочной железы; * поражение ≥1/3 поверхности молочной железы. Морфологическая верификация: трепан-биопсия первичной опухоли; биопсия кожи при необходимости; определение ER/PR/HER2/Ki67. Стадирование: IBC автоматически классифицируется как: T4d; Stage III (при отсутствии отдаленных метастазов). Обязательные исследования: * двусторонняя маммография; * УЗИ молочных желез и лимфоузлов; * core biopsy; * ИГХ; * КТ ОГК/ОБП/ОМТ; * ПЭТ/КТ по показаниям; * сцинтиграфия костей; * МРТ молочных желез при необходимости. Лечение IBC проводится мультимодально: 1. Неоадъювантная системная терапия; 2. Модифицированная радикальная мастэктомия; 3. Послеоперационная лучевая терапия. Органосохраняющее лечение при IBC не рекомендуется. **HER2-положительный IBC** TCHP; AC→THP. **ТНРМЖ** Pembrolizumab + chemotherapy. **HR+/HER2-** Антрациклин/таксан-содержащие режимы. **Прогноз** IBC ассоциирован с высоким риском локорегионарного рецидива и отдаленного метастазирования. Прогноз зависит от биологического подтипа, ответа на неоадъювантную терапию и достижения pCR. **Немедикаментозное лечение** Режим: Режим больного при проведении консервативного лечения общий; * в ранний послеоперационный период — постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии); в послеоперационном периоде палатный. Диета: специальная диета не требуется; питание корректируется индивидуально с учётом нутритивного статуса, сопутствующей патологии и осложнений противоопухолевого лечения. В раннем послеоперационном периоде рекомендована полужидкая пища с частыми приемами пищи до 5-6 раз в день. **Медикаментозное лечение** Химиотерапия. Существует несколько видов химиотерапии, которые отличаются по цели назначения: 1. Неоадъювантная химиотерапия опухолей назначается до операции, с целью уменьшения неоперабельной опухоли для проведения операции, а также для выявления чувствительности раковых клеток к препаратам для дальнейшего назначения после операции. 2. Адъювантная химиотерапия назначается после хирургического лечения для предотвращения метастазирования и снижения риска рецидивов. 3. Лечебная химиотерапия назначается для уменьшения метастатических раковых опухолей. **Показания к химиотерапии:** * цитологически и гистологически верифицированные РМЖ; * при лечении местно-распространенных опухолей; * метастазы в регионарных лимфатических узлах/отдаленные органы легкие, печень, головной мозг, костная структура; * рецидив опухоли; * удовлетворительная картина крови у пациента: нормальные показатели гемоглобина и гемокрита, абсолютное число гранулоцитов более 200, тромбоцитов более 100000; * сохраненная функция печени, почек, дыхательной системы и ССС; * возможность перевода неоперабельного опухолевого процесса в операбельный; * отказа пациента от операции; * улучшение отдаленных результатов лечения при неблагоприятных фенотипах опухоли (тройной негативный, Her2-негативный рак). **Противопоказания к химиотерапии** Противопоказания к химиотерапии можно разделить на две группы: абсолютные и относительные. **Абсолютные противопоказания:** * гипертермия >38 градусов; * заболевание в стадии декомпенсации (сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы печени, почек); * наличие острых инфекционных заболеваний; * психические заболевания; * неэффективность данного вида лечения, подтвержденная одним или несколькими специалистами; * распад опухоли (угроза кровотечения); * тяжелое состояние больного по шкале Карновского 50% и меньше (смотри приложение 1). **Относительные противопоказания:** * беременность до 16-18 недель; * интоксикация организма; * активный туберкулез легких; * стойкие патологические изменения состава крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); * кахексия. **Неоадъювантная терапия** Обоснованиями для назначения неоадъювантной системной терапии РМЖ являются: * высокая вероятность скрытого (микрометастатического) распространения; * возможность сократить объем хирургического вмешательства в пределах «чистых» резекционных краев; * возможность оценить клинический ответ на терапию in vivo; * доступность точной патоморфологической оценки степени регрессии опухоли; * возможность специальных исследований биопсийного опухолевого материала до, во время и после завершения первичного системного лечения. Алгоритм ведения рРМЖ, в зависимости от ИГХ подтипа опухоли. **Обзор лечения РМЖ** ```mermaid flowchart TB A["Обзор лечения РМЖ"] A --> B["Все HR+"] B --> B1["ЭТ [I,A]"] A --> C["Предменопаузальные пациента с РМЖ, получающие ГТ и в постменопаузе"] C --> C1["Адъювантные бисфосфонаты [I,A]"] A --> D["HR+/HER2−"] D --> D1["Неоадъювантная терапия"] D1 --> D2["Первичная операция ± ЛТ"] D2 --> D3["Системная терапия"] A --> E["HER2+"] E --> E1["cT1N0"] E --> E2["≥ cT2 или cN+"] E1 --> E2 E1 --> E3["Первичная операция ± ЛТ"] E3 --> E4["Системное лечение"] E2 --> E5["Неоадъювантная терапия"] E5 --> E6["Операция ± ЛТ"] E6 --> E7["Системная терапия"] A --> F["ТНРМЖ"] F --> F1["cT1a или cT1bN0"] F --> F2["cT1c–4 или N+"] F1 --> F3["Первичная операция ± ЛТ"] F3 --> F4["Системное лечение"] F2 --> F5["Неоадъювантная терапия"] F5 --> F6["Операция ± ЛТ"] F6 --> F7["Системная терапия"] ``` Алгоритм демонстрирует современный подход к лечению РМЖ с разделением пациентов по биологическому подтипу опухоли и стадии заболевания. Основной принцип — персонализация терапии в зависимости от HR/HER2-статуса и распространенности процесса. **Примечания:** 1. Для всех HR-положительных опухолей ключевым компонентом является ЭТ как основа системного лечения. 2. У пациенток в пременопаузе, получающих гормонотерапию, а также у пациенток в постменопаузе рассматривается назначение адъювантных бисфосфонатов для снижения риска костных осложнений и рецидива. 3. При HR+/HER2- РМЖ выбор зависит от стадии: при более распространенном процессе предпочтение может отдаваться неоадъювантной терапии с последующей операцией и системным лечением. 4. Для HER2-положительного РМЖ при небольших опухолях (cT1N0) возможно первичное хирургическое лечение, тогда как при ≥cT2 или cN+ рекомендована неоадъювантная терапия с последующей операцией и системным лечением. 5. При тройном негативном РМЖ (ТНРМЖ) небольшие опухоли могут лечиться с первичной операции, однако при более высоком риске (cT1c-4 или N+) предпочтительна неоадъювантная терапия. **Таб-18. Адъювантная системная терапия (после предоперационной системной терапии)** | Биологический подтип опухоли | Ответ / патоморфологическая стадия после предоперационной терапии | Адъювантная системная терапия | Уровень доказательности | | ------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | HR-положительный / HER2-отрицательный | ypT0N0 или pCR | Адъювантная ЭТ | I-A | | HR-положительный / HER2-отрицательный | ypT1-4, N0 или ypN ≥1 | Адъювантная ЭТ + олапариб при gBRCA1/2m Рассмотреть назначение абемациклиба¹ или рибоциклиба\*² у пациентов с высоким риском рецидива | I-A | | HR-отрицательный / HER2-положительный | ypT0N0 или pCR | Анти Her2-терапия трастузумабом ± пертузумаб до 1 года. Если при первичном стадировании были поражены лимфатические узлы трастузумаб+пертузумаб. | I-A | | HR-отрицательный / HER2-положительный | ypT1-4, N0 или ypN ≥1 | Трастузумаб эмтанзин самостоятельно до 14 циклов. Если трастузумаб эмтанзин прекращён из-за токсичности — завершить до 1 года анти HER2-терапию трастузумабом ± пертузумаб. Если при первичном стадировании были поражены лимфатические узлы — трастузумаб+пертузумаб. | I-A | | HR-положительный / HER2-положительный | ypT0N0 или pCR | Эндокринотерапия + завершить до 1 года анти HER2-терапию трастузумабом ± пертузумаб. Если при первичном стадировании были поражены лимфатические узлы — трастузумаб+пертузумаб. | I-A | | HR-положительный / HER2-положительный | ypT1-4, N0 или ypN ≥1 | Трастузумаб эмтанзин самостоятельно до 14 циклов. Если трастузумаб эмтанзин прекращён из-за токсичности — завершить до 1 года анти HER2-терапию трастузумабом ± пертузумаб. Если при первичном стадировании были поражены лимфатические узлы — трастузумаб+пертузумаб. Дополнительно: при HR-положительном статусе — адъювантная эндокринотерапия. | I-A | | HR-отрицательный / HER2-отрицательный | ypT0N0 или pCR | Для пациентов высокого риска: пембролизумаб, если предоперационно применялся режим, содержащий пембролизумаб. | I-A | | HR-отрицательный / HER2-отрицательный | ypT1-4, N0 или ypN ≥1 | Пембролизумаб, если предоперационно применялся режим, содержащий пембролизумаб до 9 циклов. и/или капецитабин — 6-8 циклов. и/или олапариб в течение 1 года при наличии gBRCA1/2m. | I-A | \* В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС. **Примечания:** 1. Лучевая терапия не рекомендуется совмещать с терапией абемациклибом. В случае развития пневмонита на фоне ЛТ и последующего назначения абемациклиба необходимо проводить КТ-контроль каждые 3 месяца. 2. Для пациентов с поражением региональных лимфатических узлов (исключая микроскопическое поражение узлов), или если нет поражения узлов, при этом размер опухоли >5 см, либо размер опухоли 2-5 см и Grade 3, либо размер опухоли 2-5 см и Grade 2 и (Ki67 ≥20% и/или высокий геномный риск), можно рассмотреть трехлетний курс рибоциклиба с ингибитором ароматазы. **Режимы нео- и адъювантной химиотерапии HR+/-, HER2-отрицательного рака молочной железы** 1. Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса (АС)\*. 2. АС х 1 раз в 3 недели, 4 цикла, далее: * доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса, или; * паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений, или; * паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса. 3. АС 1 х 4 цикла 1 раз в 3 недели, далее: * доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса\*\*, или; * паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно + карбоплатин AUC 2 в/в в еженедельно, 12 введений\*\*, или; * паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 курса 2, или; * паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 курса\*\*. 4. АСх 4 курса в 1-й день, каждые 2 недели 1,3, профилактическое назначение г-КСФ с 3 по 8-й дни каждого курса, далее: * паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно, 12 недель, или; * доцетаксел 75-100 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса, или; * паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 курса. * При выявлении мутации BRCA1,2 к режиму с таксанами возможно добавление платиновых препаратов — цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC 5-6 — 4 курса. 5. Циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + 5-фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни 1 раз в 4 недели, 4-6 курсов 4. 6. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1й день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов 4. 7. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4-6 курсов, с поддержкой препаратами Г-КСФ. 8. При невозможности или наличия противопоказаний для назначения доксорубицина, возможно заменить препарат на эпирубицин 75-100 мг/м2 в/в кап в 1-й день. 9. При BRCA-ассоциированном РМЖ. 10. Является приоритетными для пациенток молодого возраста, с высоким риском рецидивирования, отечно-инфильтративной формой или местно-распространенным РМЖ. 11. При наличии противопоказаний для назначения антрациклинов. **Режимы нео- и адъювантной химиотерапии HER2-положительного рака молочной железы** **Таблица 27. Рекомендуемые режимы нео-/адъювантной лекарственной терапии HER2-положительного РМЖ \[9]** | Режим | Способ применения | | ------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | | AC × 4 → (D + трастузумаб) × 4 1, 5, 6, 7 | АС (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед., 4 курса → доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 цикла/ | | AC × 4 → (Р + трастузумаб) × 12 1, 5, 6, 7, 9 | АС (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед., 4 курса → паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений | | АС × 4 → (Р + трастузумаб) × 4 1, 5, 6, 7 | АС (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед., 4 цикла → паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 цикла + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. 4 цикла | | DCH × 6 6, 7 | Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + карбоплатин AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов | | AC × 4 → (Р + трастузумаб) × 12 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 | АС (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед., 4 курса → паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений | | АС × 4 → (Р + трастузумаб) × 4 1, 2, 3, 5, 6, 7 | АС (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед., 4 цикла → паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед., 4 цикла + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в еженедельно, 8 введений | | АС × 4 → (D + трастузумаб + пертузумаб) × 4 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10 | АС (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2-3 нед., 4 цикла → доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 4 цикла | | (DCH + пертузумаб) × 6 4,6, 7, 8, 10 | Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + карбоплатин AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов | | Трастузумаб эмтанзин 11 | 3,6 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели до 14 циклов. | | Трастузумаб | 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. до 1 года либо замена внутривенного трастузумаба на подкожный в амбулаторном режиме | | трастузумаб + пертузумаб | трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов либо подкожное введение трастузумаба и пертузумаба в амбулаторном режиме | 1. Доксорубицин может быть заменен на эпирубицин в курсовой дозе 90-100 мг/м2 (режим ЕС). 2. Режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким Ki67) вариантах РМЖ. 3. Рекомендуется профилактическое назначение Г-КСФ (филграстим 5 мкг/кг п/к через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг п/к, не менее чем через 24 часа после окончания и не ранее чем за 14 дней до введения химиопрепаратов). 4. При противопоказаниях к назначению антрациклинов и таксанов. 5. Не рекомендуется одновременное введение антрациклинов (доксорубицина, эпирубицина) и анти-HER2 препаратов (трастузумаба, пертузумаба) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и/или трастузумабом необходим контроль ФВЛЖ с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес. (или чаще при наличии показаний). 6. Введение анти-HER2 препаратов (трастузумаба, пертузумаба) должно начинаться одновременно с безантрациклиновым таксан-содержащим режимом. 7. Возможно использование лекарственной формы трастузумаба и пертузумаба для п/к введения амбулаторно. 8. Режим может быть использован в качестве неоадъювантной терапии при опухолях ≥Т2 или N+. 9. При использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1–2-й курсы — дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин. до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30–60 мин. до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30-60 мин. до введения паклитаксела, а введение блокаторов H1/H2 гистаминовых рецепторов только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН ≥ 1,0 × 10 9/л и количестве тромбоцитов ≥ 100,0 × 109/л. 10. Возможно использование препаратов пертузумаб и трастузумаб (независимо от массы тела пациента) для подкожного введения c нагрузочной дозой 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба и поддерживающей дозой (каждые 3 недели) 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба на амбулаторном уровне. 11. Используется при адъювантном режиме рРМЖ. Рекомендуется больным, получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и/или таксанами и трастузумабом (± пертузумабом) в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли в молочной железе, ypT1-4 (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов) или при наличии инвазивной резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах, ypN≥1 (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе). При досрочном прекращении введения трастузумаба-эмтанзина в связи с токсичностью следует продолжить введение трастузумаба до общей продолжительности анти-HER2 терапии 1 год, включая дооперационный этап. **Режимы нео-/адъювантной химио-иммунотерапии HR и HER-2-отрицательного (трижды негативного) рака молочной железы** 1. Неоадъювантный режим: Пембролизумаб 200 мг 1 раз через каждые 21 день в комбинации с Паклитакселом и Карбоплатином (4 курса), затем Пембролизумаб 200 мг 1 раз через каждые 21 день в комбинации с Доксорубицином или Эпирубицином и Циклофосфамидом (4 курса). 2. Адъювантный режим: монотерапия Пембролизумабом 200 мг, 1 раз через каждые 21 день (9 курсов). 3. Пембролизумаб + Берахиалуронидаза альфа, подкожная форма при рРМЖ в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном/адъювантном режимах: 2,4 мл внутрь каждые 21 дн. **Рецидивный и метастатический рак молочной железы** Метастатический рак молочной железы требует комплексного диагностического подхода, поскольку выбор системной терапии зависит не только от клинической распространенности заболевания, но и от биологических характеристик опухоли. У пациентов с впервые выявленным или рецидивным метастатическим процессом рекомендуется, по возможности, выполнить биопсию метастатического очага для подтверждения диагноза и повторной оценки ключевых биомаркеров: ER, PgR и HER2. Дополнительно, в зависимости от молекулярного подтипа, могут определяться PD-L1 с подсчетом CPS, мутационный статус PIK3CA/AKT1/PTEN, герминальные мутации BRCA1/2 и PALB2, а также другие потенциально терапевтически значимые маркеры, включая MSI, TMB, NTRK, ESR1, соматические мутации BRCA и HER2-low статус (методом FISH/ISH). **Системная терапия гормонорецептор положительного (HR-положительного), HER2-отрицательного рецидивного/метастатического рака молочной железы** HR-положительный, HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы является отдельным клиническим фенотипом, при котором опухолевый рост в значительной степени зависит от активности эстрогенового сигнального пути. В связи с этим основой системного лечения у большинства пациенток является эндокринная терапия в комбинации с таргетными препаратами, прежде всего ингибиторами CDK4/6, при отсутствии висцерального криза и необходимости немедленного циторедуктивного эффекта. Основная цель терапии данной группы пациенток заключается в длительном контроле заболевания при сохранении качества жизни и минимизации токсичности. В отличие от агрессивных фенотипов РМЖ, у пациенток с HR+/HER2- заболеванием часто возможно последовательное применение нескольких линий эндокринно-таргетной терапии до перехода к цитотоксической химиотерапии. При этом выбор конкретного режима должен учитывать менопаузальный статус, предшествующую адъювантную или метастатическую эндокринную терапию, длительность безрецидивного интервала, наличие мутаций PIK3CA, ESR1, герминальных мутаций BRCA1/2, HER2-low-статус, а также выраженность симптомов и объём опухолевого поражения. У пациенток в пременопаузе или перименопаузе обязательным компонентом эндокринной стратегии является подавление функции яичников или овариальная абляция, после чего системное лечение проводится по принципам, применяемым у пациенток в постменопаузе. При развитии эндокринной резистентности, быстром прогрессировании заболевания или формировании висцерального криза тактика лечения должна быть пересмотрена в пользу режимов с более быстрым ожидаемым противоопухолевым эффектом. **Оценка функции яичников:** * Определить уровень эстрадиола в сыворотке до начала терапии; * У пациенток в пременопаузе или перименопаузе: * овариальная супрессия/абляция/резекция в сочетании с антиэстрогенной терапией более эффективна, чем только эндокринотерапия; * овариальную супрессию следует начинать до или одновременно с началом эндокринотерапии. **Выбор эндокринотерапии:** * Зависит от ранее применявшегося адъювантного эндокринного препарата и длительности безрецидивного интервала. **Эндокринотерапия + ингибитор CDK4/6:** * Комбинация эндокринотерапии с ингибитором CDK4/6 предпочтительнее химиотерапии даже при распространённом висцеральном поражении. Хотя данных об использовании ингибиторов CDK4/6 после прогрессирования заболевания на фоне лечения ингибиторами CDK4/6 мало, повторное назначение может быть возможно после перерыва в лечении ≥12 месяцев на основании данных о повторном назначении других терапий. * Химиотерапия рекомендуется только при наличии истинного висцерального криза. 1 1 Истинный висцеральный криз диагностируется при наличии быстрого клинического ухудшения и лабораторно/инструментально подтверждённой органной дисфункции, обусловленной метастатическим поражением. Само по себе наличие висцеральных метастазов, включая поражение печени или лёгких, не является висцеральным кризом. * У ослабленных пациентов или при выраженной сопутствующей патологии можно рассмотреть монотерапию ингибитором ароматазы. Контроль токсичности: Контроль токсичности, особенно в начале проведения данной терапии, является обязательным. **РЭ(+) и/или РП(+), HER2/neu негативный метастатический РМЖ: эндокринно-таргетная терапия в постменопаузе или в пременопаузе** | 1-я линия | 2-я и последующие линии | | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Предпочтительно: • Ингибитор ароматазы + ингибитор CDK4/6 — рибоциклиб / абемациклиб / палбоциклиб Если прогрессирование на адъювантной ЭТ или рецидив ≤12 мес: • при PIK3CA/AKT1/PTEN-мутации: фулвестрант + капивасертиб • при изолированной мутации PIK3CA: фулвестрант + алпелисиб • при отсутствии мутаций или недоступности таргетной терапии: фулвестрант + ингибитор CDK4/6 (рибоциклиб / абемациклиб / палбоциклиб) Другие варианты и для HER2-отрицательных опухолей с мутацией ESR1 после предшествующей линии эндокринотерапии ± ингибитор CDK4/6 (в адъювантном или метастатическом режиме) — рассмотреть доступные опции: • фулвестрант + ингибитор ароматазы • фулвестрант, анастрозол, летрозол, тамоксифен, эксеместан | Предпочтительно1: • фулвестрант + ингибитор CDK4/6, если CDK4/6 ранее не применялся • При HER2-отрицательных опухолях с активирующими мутациями PIK3CA/AKT1/PTEN или AKT1, ESR1 либо инактивирующими изменениями PTEN — рассмотреть таргетные опции согласно молекулярному профилю. • эверолимус + эндокринотерапия (эксеместан / фулвестрант / тамоксифен) Сацитузумаб говитекан 10 мг/кг в/в в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла при эндокринорезистентном или сопровождающемся висцеральным кризом HR(+)/HER2-негативном мРМЖ после эндокринной терапии, ингибитора CDK4/6 и ≥2 линий химиотерапии, включая таксан; независимо от менопаузального статуса (категория 1, предпочтительный вариант). В отдельных ситуациях: • мегестрол ацетат • абемациклиб • другие опции по биомаркерам и доступности Важно: при истинном висцеральном кризе вместо эндокринного подхода может потребоваться химиотерапия. После завершения ХТ, назначенной в связи с висцеральным кризом, возможно назначение «поддерживающей» гормонотерапии с учетом предшествующих линий ± ингибиторы CDK4/6 если не использовался ранее. | | Фармакотерапевтическая группа | Международное непатентованное наименование лекарственного средства | Способ применения | Уровень доказательности | | -------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | **Лекарственное средство выбора** | | | | | **Первая линия** | | | | | Аналоги ГРГ1 | Гозерелин | 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней; 10,8 мг п/к 1р/12 нед, длительно | В | | Аналоги ГРГ1 | Трипторелин | 3,75 мг 1 раз в 28 дней; 11,25 мг вводится каждые 3 месяца, длительно. | С | | Аналоги ГРГ1 | Бусерелин | 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней длительно | В | | Аналоги ГРГ1 | Лейпрорелин | 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней длительно | В | | Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов 2 | Тамоксифен | 20 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности | В | | Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов 2 | Торемифен | 60 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности | В | | Антагонисты рецепторов эстрогенов 3 | Фулвестрант | 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый мес. — по 500 мг в 1-й и 15-й дни) | В | | Эндокринотерапия + ингибитор CDK4/6 | ингибитор ароматазы 3 + рибоциклиб 2 | Анастрозол 1 мг или летрозол 2,5 мг или эксеместан 25 мг внутрь ежедневно + рибоциклиб 600 мг per os 1 раз/сут, дни 1-21, затем 7 дней перерыв; цикл 28 дней | А | | Эндокринотерапия + ингибитор CDK4/6 | ингибитор ароматазы 3 + абемациклиб | Анастрозол 1 мг или летрозол 2,5 мг или эксеместан 25 мг внутрь ежедневно + абемациклиб 150 мг per os 2 раза/сут ежедневно, без перерыва | В | | Эндокринотерапия + ингибитор CDK4/6 | ингибитор ароматазы 3 + палбоциклиб | Анастрозол 1 мг или летрозол 2,5 мг или эксеместан 25 мг внутрь ежедневно + палбоциклиб 125 мг per os 1 раз/сут, дни 1–21, затем 7 дней перерыв; цикл 28 дней | В | | Антиэстроген + ингибиторы CDK4/6 | фулвестрант + CDK4/6 | фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней + рибоциклиб 600 мг однократно. внутрь в 1-21-й дни, интервал 7 дней (длительность цикла 28 дней) или абемациклиб по 150 мг 2 раза в день или палбоциклиб 125 мг/сут. внутрь в 1-21-й дни, интервал 7 дней, (длительность цикла 28 дней) | А | | **Вторая линия** | | | | | Антиэстроген + ингибитор CDK4/6 | Фулвестрант + абемациклиб | Фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней + абемациклиб 150 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно, без перерыва. Применяется, если ингибитор CDK4/6 ранее не применялся. | А | | Антиэстроген + ингибитор CDK4/6 | Фулвестрант + рибоциклиб 2 | Фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней + рибоциклиб 600 мг внутрь 1 раз в сутки в дни 1-21, затем 7 дней перерыв; цикл 28 дней. Применяется, если ингибитор CDK4/6 ранее не применялся. | А | | Антиэстроген + ингибитор CDK4/6 | Фулвестрант + палбоциклиб 3,4 | Фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней + палбоциклиб 125 мг внутрь 1 раз в сутки в дни 1-21, затем 7 дней перерыв; цикл 28 дней. Применяется, если ингибитор CDK4/6 ранее не применялся. | В | | PI3Kα-ингибитор + антиэстроген | Алпелисиб + фулвестрант | Алпелисиб 300 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно с пищей + фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней. Для HER2-отрицательных опухолей с активирующей мутацией PIK3CA/AKT1/PTEN. | А | | AKT-ингибитор + антиэстроген | Капивасертиб\* 7 + фулвестрант | Капивасертиб 400 мг внутрь 2 раза в сутки: 4 дня приёма, затем 3 дня перерыв, еженедельно + фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней. Для опухолей с изменениями PIK3CA, AKT1 или PTEN. | А | | mTOR-ингибитор + эндокринотерапия | Эверолимус + эксеместан 3,6 | Эверолимус 10 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно + эксеместан 25 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно после еды. | В | | mTOR-ингибитор + эндокринотерапия | Эверолимус + фулвестрант | Эверолимус 10 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно + фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней. | В | | mTOR-ингибитор + эндокринотерапия | Эверолимус + тамоксифен | Эверолимус 10 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно + тамоксифен 20 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно. | В | | **Третья линия** | | | | | Прогестин | Мегестрол ацетат | Мегестрол ацетат 160 мг в сутки | С | | Ингибитор CDK4/6, монотерапия | Абемациклиб | Абемациклиб 200 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно, без перерыва. | С | | Конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC) | Сацитузумаб говитекан 8 | 10 мг/кг в/в в 1-й и 8-й дни; цикл 21 день | А | **Примечания:** 1. Только для больных в пременопаузе. 2. Для больных в пременопаузе и менопаузе. 3. Только для больных в менопаузе. 4. Для больных HER2-отрицательным РМЖ; нет данных об эффективности данного режима у больных, получавших ранее комбинацию «летрозол + палбоциклиб», а также «эксеместан + эверолимус». 5. Для больных HER2-отрицательным РМЖ в качестве первой линии гормонотерапии; при прогрессировании на фоне терапии летрозолом и палбоциклибом нет данных об эффективности другой линии гормонотерапии с включением палбоциклиба. 6. Для больных HER2-отрицательным РМЖ в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ингибиторам ароматазы (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом или в ближайшие 12 мес. после завершения приема этих препаратов ± одна линия химиотерапии); при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом нет данных об эффективности другой линии гормонотерапии с включением эверолимуса. 7. В комбинации с фулвестрантом показан для лечения взрослых пациентов с эстроген-рецептор-положительным (ЭР+), HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования на фоне эндокринной терапии или после ее завершения. У женщин в пре-/перименопаузе препарат капивасертиб вместе с фулвестрантом следует применять в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). У мужчин следует рассмотреть возможность назначения агонистов ЛГРГ в соответствии с современными стандартами клинической практики. 8. Применяется после эндокринной терапии, ингибитора CDK4/6 и ≥2 линий химиотерапии, включая таксан; не менее одной линии химиотерапии должно быть проведено по поводу метастатического заболевания. Назначается независимо от менопаузального статуса. * У пациентов, которым потребовалась химиотерапия первой линии из-за неминуемой органной недостаточности или у которых не было доступа к ингибитору CDK4/6 в качестве препарата первой линии, клинически приемлемо использовать ЭТ в сочетании с ингибитором CDK 4/6 в качестве последующей терапии в случаях прогрессирующего заболевания. Рассматривая возможность назначения поддерживающей ЭТ (в качестве монотерапии) после химиотерапии может быть вариантом лечения у клинически стабильных пациентов на усмотрение врача. **Варианты после прогрессирования на ингибиторе CDK4/6:** Оптимальная последовательность эндокринной терапии после прогрессирования заболевания на фоне приема ингибиторов CDK4/6 остается неопределенной. Она зависит от того, какие препараты применялись ранее \[в (нео)адъювантной или поздней стадии заболевания], продолжительности ответа на предыдущую ЭТ (для применения монотерапии ЭТ второй линии), тяжести заболевания, предпочтений пациента и доступности лечения. * Доступные варианты терапии второй линии, основанные на доказательствах, включают фулвестрант и алпелисиб (для опухолей с мутацией PIK3CA/AKT1/PTEN), эксеместан и эверолимус, тамоксифен-эверолимус, фулвестрант-эверолимус, АИ, тамоксифен, фулвестрант, химиотерапия или ингибиторы PARP для опухолей с gBRCAm. При эндокринорезистентном РЭ(+) и/или РП(+), HER2/neu-негативном рецидивном нерезектабельном местном или регионарном либо метастатическом раке молочной железы или при наличии висцерального криза у пациенток, не являющихся кандидатами для терапии трастузумабом дерукстеканом, после эндокринной терапии, ингибитора CDK4/6 и не менее двух линий химиотерапии, включая таксан, при условии проведения не менее одной линии химиотерапии по поводу метастатического заболевания рекомендуется сацитузумаб говитекан 10 мг/кг внутривенно в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла независимо от менопаузального статуса, категория 1, предпочтительный вариант второй линии цитотоксической терапии. **Дополнение:** * Комбинация эксеместана с эверолимусом может быть рассмотрена для пациентов, которые отвечают критериям отбора клинического исследования BOLERO-2 (прогрессирование в течение 12 месяцев после окончания лечения или при приеме нестероидных ингибиторов ароматазы). * При прогрессировании на терапии CDK4/6 ингибиторами, нет данных для продолжения лечения режимом, содержащим CDK4/6-ингибитор. Аналогичным образом, если есть прогрессирование заболевания, при использовании режима, содержащего эверолимус, режимом, нет данных для продолжения лечения содержащим эверолимус. * Палбоциклиб (PALOMA-1), рибоциклиб (MONALEESA-2,7) и абемациклиб (MONARCH-3) в сочетании с ингибиторами ароматазы (анастрозол, летрозол или эксеместан) можно рассматривать как вариант терапии первой линии для пациентов в пре-постменопаузе с положительным гормональным статусом и HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, или фулвестрант в комбинации с рибоциклибом (MONALEESA-3) для женщин в постменопаузе. * Для женщин в постменопаузе или женщин в пременопаузе, получавших агонисты ЛГРГ, с положительным гормональным статусом и HER2-негативным рецептором метастатического рака молочной железы, на фоне прогрессирования после предшествующей адъювантной или эндокринной терапии. * Назначается после прогрессирования после предшествующей эндокринной терапии. * В клиническом исследовании (S0226) у женщин с гормон-положительным раком молочной железы, без предшествующей химиотерапии или эндокринной терапии по поводу метастатического процесса показало, что добавление фулвестранта к анастрозолу привело к продлению времени до прогрессирования. Подгрупповой анализ показал, что пациенты без предшествующего назначения в адъювантном режиме тамоксифена, и прошествии более 10 лет после постановки диагноза получили наилучший результат от лечения. Два исследования с аналогичным дизайном (FACT и SOFEA) не продемонстрировали преимущества во времени до прогрессирования при добавлении фулвестранта к анастрозолу. * Назначается после прогрессирования на предшествующей гормонотерапии или предшествующей химиотерапии при прогрессировании процесса. **Схемы цитотоксической терапии при рецидивирующем нерезектабельном РМЖ для РЭ(+) и/или РП(+), HER2 положительном РМЖ** HER2-положительный метастатический рак молочной железы характеризуется гиперактивацией HER2-зависимых сигнальных путей и требует обязательного включения анти-HER2-направленной терапии в системное лечение, если отсутствуют противопоказания. У пациенток с HR и HER2-положительным заболеванием опухоль обладает признаками как гормонозависимого, так и HER2-драйверного фенотипа, однако при распространенном, симптомом или быстро прогрессирующем процессе приоритет обычно отдаётся комбинации анти-HER2-терапии с цитотоксическим препаратом. Цитотоксическая терапия в данной группе не должна рассматриваться изолированно от анти-HER2-компонента, поскольку именно HER2-направленное воздействие является ключевым элементом контроля заболевания. В первой линии у пациенток с HER2-положительным метастатическим РМЖ в международных рекомендациях используется подход с сочетанием Трастузумаба, Пертузумаба и таксанов, последующее лечение определяется предшествующей терапией, сроками прогрессирования, переносимостью, наличием метастазов в центральной нервной системе и доступностью современных анти-HER2-препаратов. | Линии терапии | Режим | | ---------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Первая линия | ● Доцетаксел + пертузумаб + трастузумаб — (категория 1), предпочтительный режим, с последующей поддерживающей терапией пертузумаб + трастузумаб ● Если РЭ(+) и/или РП(+): ингибитор ароматазы ± Палбоциклиб + пертузумаб + трастузумаб ● Паклитаксел + пертузумаб + трастузумаб — предпочтительный режим, с последующей поддерживающей терапией пертузумаб + трастузумаб | | Вторая линия / третья линия | ● Капецитабин + тукатиниб\* + трастузумаб — категория 1, предпочтительный режим ● Трастузумаб дерукстекан — категория 1, предпочтительный режим ● T-DM1 — Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели. ● Доцетаксел или винорелбин + трастузумаб | | Четвёртая линия и далее — решение об оптимальной последовательности остается за лечащим врачом | ● Доцетаксел или винорелбин + трастузумаб ● Паклитаксел + трастузумаб ± карбоплатин ● Капецитабин / лапатиниб или капецитабин + трастузумаб ● Лапатиниб + трастузумаб — без цитотоксической терапии ● Другие химиотерапевтические агенты + трастузумаб ● Монохимиотерапия — капецитабин, эрибулин, гемцитабин или винорелбин. ● Ингибитор CDK4/6 / фулвестрант + трастузумаб — только для РЭ(+) и/или РП(+) | (\* В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС) После достижения контроля заболевания и завершения цитотоксического компонента возможно продолжение поддерживающей анти-HER2-терапии. У пациенток с одновременной экспрессией гормональных рецепторов может рассматриваться добавление эндокринной терапии (ингибитор ароматазы ± палбоциклиб), особенно при стабилизации заболевания, отсутствии висцерального криза и необходимости снижения токсической нагрузки. **Эндокринно-таргетная терапия в постменопаузе или в пременопаузе для РЭ(+) и/или РП(+), HER2/neu положительного метастатического РМЖ:** | Фармакотерапевтическая группа | Международное непатентованное наименование лекарственного средства | Способ применения | Уровень доказательности | | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | **Лекарственное средство выбора** | | | | | **Первая линия** | | | | | Первая линия / поддерживающая терапия после индукции химиотерапией + трастузумаб + пертузумаб: Двойная анти-HER2 терапия + эндокринотерапия | трастузумаб + пертузумаб + ингибитор ароматазы | Пертузумаб 840 мг в/в нагрузочная доза, далее 420 мг в/в каждые 3 недели + трастузумаб 8 мг/кг в/в нагрузочная доза, далее 6 мг/кг в/в каждые 3 недели + ингибитор ароматазы в стандартной дозе либо введение препаратов Пертузумаб и Трастузумаб подкожно в амбулаторном режиме. Ежедневно: летрозол 2,5 мг/сут или анастрозол 1 мг/сут или эксеместан 25 мг/сут. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | А | | Первая линия / поддерживающая терапия после индукции: Двойная анти-HER2 терапия + эндокринотерапия + ингибитор CDK4/6 | Пертузумаб + трастузумаб + ингибитор ароматазы + палбоциклиб/рибоциклиб/абемациклиб | Пертузумаб + трастузумаб в стандартном режиме каждые 3 недели (возможно введение препаратов Пертузумаб и трастузумаб подкожно в амбулаторном режиме) + ингибитор ароматазы ежедневно + палбоциклиб 125 мг per os 1 раз/сут, дни 1-21, затем 7 дней перерыв; цикл 28 дней. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | A | | Первая линия, если химиотерапия нежелательна/невозможна и нет висцерального криза: Анти-HER2 терапия + эндокринотерапия | Трастузумаб + ингибитор ароматазы | Трастузумаб 8 мг/кг в/в нагрузочная доза, далее 6 мг/кг каждые 3 недели (возможно подкожное введение препарата на амбулаторном уровне) + ингибитор ароматазы в стандартной дозе ежедневно. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | А | | HER2-TKI + эндокринотерапия | Лапатиниб + ингибитор ароматазы | Лапатиниб 1500 мг per os 1 раз/сут ежедневно, натощак + летрозол 2,5 мг per os 1 раз/сут ежедневно или другой ингибитор ароматазы в стандартной дозе. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | В | | **Вторая линия** | | | | | Вторая линия и последующие линии, особенно после предшествующей анти-HER2 терапии: Двойная HER2-блокада + эндокринотерапия | Лапатиниб + трастузумаб + ингибитор ароматазы | Лапатиниб 1000 мг per os 1 раз/сут ежедневно + трастузумаб 8 мг/кг нагрузочная доза, далее 6 мг/кг каждые 3 недели (возможно подкожное введение препарата на амбулаторном уровне) + ингибитор ароматазы в стандартной дозе ежедневно. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | А | | Вторая линия и последующие линии: Анти-HER2 терапия + антиэстроген | Трастузумаб + фулвестрант | Трастузумаб 8 мг/кг в/в нагрузочная доза, далее 6 мг/кг каждые 3 недели (возможно подкожное введение препарата на амбулаторном уровне) + фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | B | | Вторая линия и последующие линии: Анти-HER2 терапия + SERM | Трастузумаб + тамоксифен | Трастузумаб в стандартном режиме каждые 3 недели (возможно подкожное введение препарата на амбулаторном уровне)6 + тамоксифен 20 мг per os 1 раз/сут ежедневно. В пременопаузе — с овариальной супрессией по клинической ситуации. | C | | Вторая линия и последующие линии: Ингибитор CDK4/6 + антиэстроген + анти-HER2 терапия | Абемациклиб + фулвестрант + трастузумаб | Абемациклиб 150 мг per os 2 раза/сут ежедневно, без перерыва + фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее 1 раз каждые 28 дней + трастузумаб 8 мг/кг нагрузочная доза, далее 6 мг/кг каждые 3 недели (возможно подкожное введение препарата на амбулаторном уровне). В пременопаузе — с овариальной супрессией. | B | | Вторая линия и последующие линии: Эндокринотерапия | Фулвестрант / ингибитор ароматазы / тамоксифен | Фулвестрант 500 мг в/м в дни 1, 15, 29, далее каждые 28 дней или ингибитор ароматазы в стандартной дозе ежедневно или тамоксифен 20 мг/сут. В пременопаузе — с овариальной супрессией. | C | **Примечание:** * Предпочтительным режимом при HER2 позитивном мРМЖ (Люминальный или не люминальный) является двойная блокада (трастузумаб+пертузумаб) в комбинации с х\т. Длительность применения двойной блокады при мРМЖ до прогрессирования. Длительность химиотерапевтического компонента — исходя из предполагаемой клинической пользы (обычно не более 6 циклов). * Возможно использование пертузумаба с трастузумабом для подкожного введения на амбулаторном уровне (первый цикл терапии: пертузумаб 1200 мг и трастузумаб 600 мг подкожно 1-й день. Последующие циклы терапии 1 раз в 3 недели: пертузумаб 600 мг и трастузумаб 600 мг подкожно). * При частичном или отрицательном ответе продолжают пробные курсы химиотерапии препаратами, проявляющими чувствительность к РМЖ. * При отсутствии ответа на все линии противоопухолевой терапии, больные переводятся на поддерживающую терапию (категория В). **РЭ(-) и/или РП(-), HER2/neu-отрицательном метастатический РМЖ** Данный фенотип опухоли в большинстве случаев соответствует тройному негативному типу РМЖ, для которого характерны ограниченные возможности эндокринной и анти-HER2-терапии. В данной группе основой системного лечения остаются цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия при наличии соответствующих биомаркеров, PARP-ингибиторы при герминальных мутациях BRCA1/2, а также антитело-лекарственные конъюгаты в последующих линиях терапии. Перед выбором лечения необходимо определить PD-L1-статус, герминальные мутации BRCA1/2, а также оценить возможность назначения таргетных или иммунных препаратов в зависимости от доступности и регистрационного статуса. Выбор режима первой линии определяется экспрессией PD-L1, наличием BRCA1/2-мутаций, предшествующей терапией антрациклинами и таксанами, длительностью безрецидивного интервала, распространённостью заболевания, функциональным статусом пациентки и необходимостью быстрого контроля симптомов. При отсутствии показаний к иммунотерапии или PARP-ингибиторам применяются стандартные цитотоксические режимы, предпочтительно с учётом ранее использованных препаратов и профиля токсичности. | Фармакотерапевтическая группа | Международное непатентованное наименование лекарственного средства | Способ применения | Уровень доказательности | | ------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | **Лекарственное средство выбора** | | | | | **Первая линия** | | | | | PD-L1 CPS ≥10 независимо от герминального статуса BRCA1/2 | Системная химиотерапия пембро | см. примечание 1 | А | | PD-L1 CPS <10 и отсутствие герминального BRCA1/2 | Системная химиотерапия | см. примечание 1 | A | | PD-L1 CPS <10 и наличие герминального BRCA1/2 | • PARPi (олапариб или талазопариб) • Препарат платины (карбоплатин или цисплатин) | Олапариб 300 мг внутрь, два раза в день, каждые 28 дней Талазопариб 1 мг внутрь ежедневно см. примечание 1 | A A | | **Вторая линия** | | | | | Герминальный BRCA1/2 | PARPi | Олапариб 300 мг внутрь, два раза в день, каждые 28 дней Талазопариб 1 мг внутрь ежедневно | А | | Отсутствие герминального BRCA1/2 и HER2 (ERBB2) IHC 1+ или 2+/ISH-отрицательный | Трастузумаб дерукстекан 2 | 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели, 21-дневный цикл | А | | Системная химиотерапия | | см. примечание 1 | | | **Третья и последующие линии** | | | | | Системная химиотерапия | | см. примечание 1 | А | **Примечания:** 2. Трастузумаб дерукстекан 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели (21-дневный цикл) в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее получали одну или несколько схем лечения на основе анти-HER2 препаратов. Трастузумаб дерукстекан 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели (21-дневный цикл) в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастаческим: * Гормон-рецептор-положительным (HR+) раком молочной железы с HER2-слабоположительным статусом (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) или со сверхнизкой экспрессией HER2 (ИГХ 0 с мембранным окрашиванием), которые получали как минимум одну линию гормонотерапии при метастатическом заболевании и для которых гормональная терапия не рассматривается в качестве следующей линии лечения; * HER2-слабоположительным раком молочной железы (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-), которые ранее получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания или у которых развился рецидив заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии. **Системная терапия при HR и HER-2 негативного рецидивирующего нерезектабельного РМЖ (местного, регионального), либо мРМЖ (M1) (примечание 1)** * Пембролизумаб 200 мг, 1 раз через каждые 21 день; Паклитаксел 90 мг\м2 (альбумин-связанный паклитаксел 100 мг\м2), день 1-й, 8-й, 15й, каждые 28 дней (при условии положительной экспрессии PD-L1 (CPS≥10) клетками опухоли, определяемой валидированным тестом); * Пембролизумаб 200 мг, 1 раз через каждые 21 день; Гемцитабин 1000 мг\м2, день 1-й, 8-й, каждые 21 день; Карбоплатин AUC 2, день 1-й, 8-й, каждые 21 день (при условии положительной экспрессии PD-L1 (CPS≥10) клетками опухоли, определяемой валидированным тестом); * Альбумин-связанный паклитаксел 100 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни + атезолизумаб 840 мг в/в в 1-й и 15-й дни каждые 4 нед (для больных тройным негативным РМЖ в качестве первой линии лечения при экспрессии PD-L1 ≥ 1 % на иммунокомпетентных клетках). * При РЭ(-), РП(-), HER2/neu-негативном рецидивном нерезектабельном местном или регионарном либо метастатическом раке молочной железы с экспрессией PD-L1 CPS ≥10 в первой линии рекомендуется сацитузумаб говитекан в комбинации с пембролизумабом независимо от наличия герминальной патогенной мутации BRCA1/2 категория 1, предпочтительный режим. Сацитузумаб говитекан применяется в дозе 10 мг/кг внутривенно в 1-й и 8-й дни, пембролизумаб 200 мг внутривенно в 1-й день; цикл каждые 21 день. * При PD-L1 CPS <10 либо невозможности применения ингибиторов PD-1/PDL1 и отсутствии герминальной патогенной мутации BRCA1/2 в первой линии рекомендуется сацитузумаб говитекан в монорежиме 10 мг/кг внутривенно в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла; категория 1, предпочтительный режим. * Во второй линии сацитузумаб говитекан рекомендуется независимо от статуса PD-L1 и герминальной патогенной мутации BRCA1/2, если препарат не применялся ранее, категория 1, предпочтительный режим. Препарат также применяется в последующих линиях, если не был использован во второй линии. **Системная терапия при HR и HER-2 положительного рецидивирующего нерезектабельного РМЖ (местного, регионального), либо мРМЖ (M1) (примечание ..)** 1. После проведения таксансодержащей химиотерапии в комбинации с трастузумабом и пертузумабом, поддерживающую терапию трастузумаб+пертузумаб рекомендуется рассмотреть с добавлением гормональной терапии (ингибитором ароматазы ± палбоциклиб) пациентам с РЭ(+) и/или РП(+), HER2-положительным фенотипом (на основании результатов исследования PATINA). 2. Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели (предпочтительный режим в 1-й линии терапии). 3. Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели или 80 мг/м2 в/в еженедельно. (предпочтительный режим в 1-й линии терапии). 4. Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели. 5. Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день, каждые 3 недели. 6. Трастузумаб для п/к введения 600 мг/5 мл амбулаторно. 7. Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + паклитаксел или 80 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й день + карбоплатин AUC 2 в/в в 1й, 8-й, 15-й день, каждые 4 недели. 8. Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг. Трастузумаб для п/к введения 600 мг/5 мл (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 80-90 мг/м2 в/в еженедельно. 9. Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели. 10. Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + винорелбин 30-35 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели или 25 мг/м2 в/в еженедельно. 11. Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели + капецитабин 2000-2500 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни каждые 3 недели. Трастузумаб для п/к введения 600 мг/5 мл на амбулаторном уровне. 12. Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2/сут. внутрь в 1-й–14-й дни каждые 3 недели. 13. Лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно + ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. внутрь ежедневно). 14. Трастузумаб дерукстекан\* -1 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели (предпочтительный режим во 2-й линии (категория 1)). В 1-й линии в случае развития рецидива во время или в течение шести месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной анти-HER2-терапии по поводу рРМЖ. 15. Капецитабин/тукатиниб\* + трастузумаб: предпочтительны у пациентов с одновременным системным прогрессированием и прогрессированием в ЦНС в третьей линии терапии и далее; также данный режим может применяться во второй линии терапии.: Капецитабин 1000 мг/м² перорально 2 раза в день в дни 1-14; Тукатиниб 300 мг перорально 2 раза в день в дни 1-21; Трастузумаб 8 мг/кг в/в в день 1, затем 6 мг/кг в/в каждые 21 день (возможно подкожное введение препарата на амбулаторном уровне). (\* В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС) **Применимые режимы противоопухолевой лекарственной терапии метастатического рака молочной железы** **Предпочтительные монорежимы** **Антрациклины:** * Доксорубицин 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно; * пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при наличии противопоказаний к назначению антрациклинов). **Таксаны:** * Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели, или 80 мг/м2 в/в еженедельно. **Антиметаболиты:** * Капецитабин 2000-2500 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни каждые 3 недели; * Гемцитабин 800-1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели. **Микротрубочковые ингибиторы:** * Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели; * Эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели. **PARP ингибиторы:** * Олапариб 300 мг внутрь, два раза в день, каждые 28 дней (при наличии мутации BRCA). **Другие монорежимы** * Циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно с 1-21 день, каждые 28 дней; * Карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день каждые 3-4 недели; * Доцетаксел 60-100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; * Альбумин-связанный паклитаксел 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели, или 100-125 мг/м2 в/в в 1,8, и 15-й дни, каждые 28; * Цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; * Эпирубицин 60-90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; * Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 нед; * Винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня 80 мг/м2 1 раз в неделю. **Комбинированные режимы** 1. CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели; 2. FAC: 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; 3. FEC: 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50-100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; 4. АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; 5. ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели; 6. CMF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й–14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + 5-фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели; 7. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 1900 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни каждые 3 недели; 8. GT: паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, дни каждые 3 недели; 9. Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC-2 в/в в 1-й, 8-й дни, каждые 3 недели; 10. Паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC-2 в/в еженедельно (или карбоплатин AUC5-6 каждые 3 недели, или цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 недели); 11. Паклитаксел 90 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни + бевацизумаб 10 мг/кг в 1-й и 15-й дни, каждые 4 недели; 12. Циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим); 13. Капецитабин 2000 мг/м2/сут внутрь в 1-14й дни + винорелбин 25 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели; 14. Винорелбин 25 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни + трастузумаб 8 мг/кг 1 введение, далее 6 мг/кг каждые 3 недели. **HR-положительный и HER2-отрицательный рак молочной железы с висцеральным кризом или эндокринорефрактерным течением** Гормоноположительный, HER2-отрицательный мРМЖ обычно рассматривается как фенотип, при котором предпочтение отдаётся эндокринно-таргетной терапии. Однако при развитии висцерального криза или формировании эндокринорефрактерного течения стандартная последовательность эндокринных опций становится недостаточной, поскольку клиническая ситуация требует быстрого достижения противоопухолевого эффекта. Висцеральный криз не следует отождествлять только с наличием висцеральных метастазов. Это состояние характеризуется тяжёлой органной дисфункцией, обусловленной быстрым прогрессированием опухолевого процесса, клиническими симптомами и лабораторными нарушениями. В таких случаях промедление с эффективной системной терапией может привести к необратимому ухудшению функции жизненно важных органов. Наличие асцита или плеврального выпота не следует расценивать как самостоятельный признак висцерального криза. При отсутствии клинических и/или лабораторных признаков органной дисфункции после адекватного локального контроля симптомов, включая плевроцентез или лапароцентез, данные состояния не являются основанием для отказа от гормонотерапии и необоснованного перехода на цитотоксическую химиотерапию. При эндокринорефрактерном течении или висцеральном кризе лечение должно быть направлено на быстрый контроль опухолевой нагрузки. В зависимости от клинической ситуации могут рассматриваться однокомпонентная или комбинированная химиотерапия, PARP-ингибиторы у пациенток с герминальными мутациями BRCA1/2, а также антитело-лекарственные конъюгаты при наличии соответствующих показаний. | Фармакотерапевтическая группа | Международное непатентованное наименование лекарственного средства | Способ применения | Уровень доказательности | | ---------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | **Лекарственное средство выбора Первая линия** | | | | | Без герминального патогенного варианта BRCA1/2 и/или HER2 (ERBB2) ИГХ 0, 1+ или 2+/ISH отрицательный | Системная химиотерапия или трастузумаб дерукстекан\* | 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели, 21-дневный цикл | А | | Герминальный патогенный вариант BRCA1/2 | Ингибитор PARP (олапариб или талазопариб) | Олапариб 300 мг внутрь, два раза в день, каждые 28 дней Талазопариб 1 мг внутрь ежедневно | А | | **Вторая линия** | | | | | HER2 (ERBB2) ИГХ 1+ или 2+/ISH отрицательный | Системная химиотерапия или трастузумаб дерукстекан\* | 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели, 21-дневный цикл | А | | HER2 (ERBB2) ИГХ 0+ | Системная химиотерапия или трастузумаб дерукстекан\* | 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели, 21-дневный цикл | А | | Третья и последующие линии | Системная химиотерапия | | | **Примечания:** * Трастузумаб дерукстекан 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели (21-дневный цикл) в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее получали одну или несколько схем лечения на основе анти-HER2 препаратов. * Трастузумаб дерукстекан 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели (21-дневный цикл) в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастаческим: * Гормон-рецептор-положительным (HR+) раком молочной железы с HER2-слабоположительным статусом (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) или со сверхнизкой экспрессией HER2 (ИГХ 0 с мембранным окрашиванием), которые получали как минимум одну линию гормонотерапии при метастатическом заболевании и для которых гормональная терапия не рассматривается в качестве следующей линии лечения; * HER2-слабоположительным раком молочной железы (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-), которые ранее получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания или у которых развился рецидив заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии. **Остеомодифицирующие препараты при метастатическом поражении костных структур** **1. Бисфосфонаты** Золедроновая кислота 4 мг в/в, в течение 15 минут каждые 4 недели или каждые 3 месяца; Памидроновая кислота 90 мг в/в, в течение 2-4 ч каждые 4 недели или каждые 3 месяца. Применение бисфосфонатов должно начинаться сразу же после обнаружения и рентгенологического подтверждения наличия костных метастазов и продолжаться неопределенно долго, в зависимости от переносимости, при регулярном мониторировании функции почек (определение уровня креатинина перед очередным введение препарата). Для предупреждения гипокальциемии целесообразна коррекция предсуществующих гипокальциемии и недостаточности витамина D, а также использование препаратов Са и витамина D в процессе терапии. Ибандроновая кислота — концентрат для в/в инфузий по 6 мг/6 мл во флаконах и таблетки 50 мг (ежедневно, по 1 таблетке в день, длительным курсом). **2. Деносумаб** Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз каждые 4 недели подкожно в область живота, плеча или бедра. В течение первого месяца терапии дополнительно препарат вводится в дозе 120 мг п/к в 8-й и 15-й дни. В течение курса лечения рекомендовано дополнительно принимать препараты кальция и витамин D. **Таблица №28. Основные и поддерживающие лекарственные средства, применяемые при раке молочной железы, с указанием уровней доказательности** | Фармакотерапевтическая группа | Международное непатентованное наименование лекарственного средства | Способ применения | Уровень доказательности | | ------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | Алкилирующие агенты — комплексные соединения платины | цисплатин | 75 мг/м2 1-й день, в/в | А | | Алкилирующие агенты — комплексные соединения платины | карбоплатин | AUC 5-6 1-й день, в/в | А | | Алкилирующие средства — аналоги азотистого иприта | Циклофосфамид | 600 мг/м² в/в в 1-й день каждые 21 день в составе режимов AC/EC/TC. В зависимости от конкретной схемы применяются также 500 мг/м² в/в каждые 21 день (FAC/FEC) или 100 мг/м² внутрь в 1-14-й дни каждые 28 дней (CMF). | А | | Микротрубочковые ингибиторы — таксаны | доцетаксел | 75 мг/м2 1-й день, в/в | А | | Микротрубочковые ингибиторы — таксаны | паклитаксел | 175 мг/м2 1-й день, в/в | А | | Микротрубочковые ингибиторы — таксаны | Альбумин-связанный (наб-) паклитаксел | 260 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 недели или 100-125 мг/м² в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни каждые 28 дней; УД A. | А | | Антагонисты пиримидина — фторпиримидина | капецитабин | 2000 мг/м2, 1-14 дни, таблетки, внутрь | С | | Антагонисты пиримидина — фторпиримидина | 5-фторурацил | В составе FAC/FEC: 500 мг/м² в/в в 1-й день каждые 21 день; в составе CAF: 500 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни каждые 28 дней; в составе CMF: 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни каждые 28 дней. | А | | Микротрубочковые ингибиторы — алкалоиды барвинка | винорелбин | 25 мг/м2 1,8, 15 дни, в/в | А | | Ингибиторы микротрубочек — аналоги галихондрина | эрибулин | 1,4 мг/м2 в/в в | А | | Ингибитор человеческого фермента поли (АДФ-рибоза) полимераз (PARP) | олапариб | 300 мг, 2 раза в сутки, таблетки, длительно, внутрь | А | | Ингибитор человеческого фермента поли (АДФ-рибоза) полимераз (PARP) | талазопариб | 1 мг ежедневно, , таблетки, длительно, внутрь | А | | Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам | бевацизумаб | 7,5-15 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования, в/в | А В | | Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам | трастузумаб, Трастузумаб для подкожного введения | 2 мг/кг (нагрузочная доза — 4 мг/кг) в/в 1 раз в неделю, либо 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) 1 раз в 21 день, либо 600 мг/5 мл 1 раз в 3 недели подкожно на амбулаторном уровне. Длительность до 6 циклов в неоадьюванте, до 18 циклов в адьюванте и до прогрессирования или непереносимой токсичности при метастатическом HER2 положительном рмж | А В | | Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам | трастузумаб дерукстекан | 5,4 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 недели | | | Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам | Пертузумаб внутривенное или подкожное введение | 420 мг (нагрузочная доза — 840 мг) в/в 1 раз в 21 день | | | Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам | Пертузумаб внутривенное или подкожное введение | Первый цикл терапии: пертузумаб 1200 мг и трастузумаб 600 мг подкожно 1-й день, последующие циклы терапии пертузумаб 600 мг и трастузумаб 600 мг с интервалом 1 раз в 3 недели — подкожно на амбулаторном уровне | | | Противоопухолевые антибиотики — антрациклины | доксорубицин | 50-60 мг/м2, 1-й день, в/в | А | | Противоопухолевые антибиотики — антрациклины | пегилированный липосомальный доксорубицин | 50 мг/м² в/в в 1-й день каждые 28 дней | А | | Противоопухолевые антибиотики — антрациклины | Эпирубицин | 60-90 мг/м² в/в в 1-й день каждые 21 день — в монорежиме. В составе FEC — 50-100 мг/м² в/в в 1-й день каждые 21 день; в составе EC — 75 мг/м² в/в в 1-й день каждые 21 день. | A | | Антиметаболиты — аналоги цитидина | гемцитабин | 1000 мг/м2 1-й, 8-й и 15-й день, в/в | А | | Антиметаболиты — антифолаты | метотрексат | 2,5 мг в 1-й и 2-1 дни каждой недели, внутрь | А | | Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов | тамоксифен | 40 мг/сут, внутрь | В | | Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов | торемифен | 60 мг/сут. внутрь | В | | ингибитор mTOR протеинкиназы | эверолимус | 10 мг/сут. внутрь | В | | Ингибиторы ароматазы третьего поколения (стероидные) | эксеместан | 25 мг/сут. внутрь ежедневно | В | | Прогестагены | медроксипрогестерона ацетат | 500 мг/сут. внутрь | В | | Прогестагены | мегестрола ацетат | 160 мг/сут. внутрь | В | | Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK4/6 | абемациклиб | 150 мг 2 раза в сутки | А | | Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK4/6 | рибоциклиб | 600 мг внутрь 1 раз/сут | А | | Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK4/6 | палбоциклиб | 125 мг внутрь 1 раз/сут | В | | Антагонисты рецепторов эстрогенов | фулвестрант | 500 мг в/м | В С | | Ингибитор тирозинкиназ HER2/EGFR | лапатиниб | 1250 мг внутрь 1 раз/сут | В С | | Аналоги ЛГРГ | трипторелин | 3,75 мг в/м | С | | Аналоги ЛГРГ | гозерелин | 3,6 мг п/к 1р/28 дн или 10,8 мг п/к 1р/12 нед | В | | Аналоги ЛГРГ | бусерелин | 3,75 мг в/м | В | | Аналоги ЛГРГ | лейпрорелин | 3,75 мг в/м | В | | Ингибитор ароматазы третьего поколения (нестероидные) | летрозол | 2,5 мг внутрь | В | | Ингибитор ароматазы третьего поколения (нестероидные) | анастрозол | 1 мг/сут. внутрь | В | | Ингибитор костной резорбции из группы бисфосфонатов | памидроновая кислота | 90 мг в/в 4-часовой инфузия 1 раз в 3-4 недели | В | | Ингибитор костной резорбции из группы бисфосфонатов | золедроновая кислота | в/в капельно в течение 15 минут 4 мг 1 раз в 3-4 недели | В | | Ингибитор костной резорбции из группы бисфосфонатов | ибандроновая кислота | - 6 мг в/в каждые 3-4 недели или 50 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно | B | | Ингибитор резорбции костной ткани. Моноклональное антитело | деносумаб | 120 мг подкожно | А | | Иммуноонкологические препараты | пембролизумаб | 200 мг в/в 1 раз в 21 день | А | | Иммуноонкологические препараты | Пембролизумаб + берагиалуронидаза альфа, подкожная форма | 395 мг/4 800 ЕД подкожно каждые 3 недели или 790 мг/9 600 ЕД подкожно каждые 6 недель. | А | | Моноклональное антитело | Атезолизумаб | 840 мг в/в в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла в комбинации с наб-паклитакселом 100 мг/м² в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни; до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности | А | | Ингибитор АКТ 1,2,3 | Капивасертиб 13 | 400 мг два раза в сутки в течение 4 дней с последующим 3-х дневным перерывом | А | | Селективный деградатор эстрогенового рецептора (SERD) | Гиредестрант \* | 30 мг 1 раз в сутки перорально | А | | Конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC) | Сацитузумаб говитекан\* | 10 мг/кг в/в в 1-й и 8-й дни; цикл 21 день | А | На изображении — фрагмент таблицы противоопухолевых препаратов с дозировками и уровнями доказательности: * **Алкалоиды барвинка:** винорелбин — 25 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни, внутривенно. * **Аналоги галихондрина:** эрибулин — 1,4 мг/м² внутривенно; схема введения в видимом фрагменте не завершена. * **Ингибиторы PARP:** олапариб — 300 мг 2 раза в сутки; талазопариб — 1 мг ежедневно. Оба препарата принимают внутрь длительно. * **Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам:** * Бевацизумаб — 7,5–15 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели до прогрессирования. * Трастузумаб — 2 мг/кг еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг) либо 6 мг/кг каждые 21 день (нагрузочная доза 8 мг/кг), внутривенно; подкожно — 600 мг/5 мл раз в 3 недели. Указанная длительность: до 6 циклов в неоадъювантном режиме, до 18 циклов в адъювантном и до прогрессирования. Верхняя строка таблицы обрезана; название относящегося к ней препарата не видно. \*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС. **Примечания:** 1. Только для пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; 2. Назначаются в сочетании с другими средствами ГТ (селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, антагонистами рецепторов эстрогенов, ароматазы ингибиторами, прогестагенами); ГРГ рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней; 3. Для пациентов в пременопаузе и менопаузе; определение мутаций гена CYP2D6 для решения вопроса; 4. О назначении тамоксифена в рутинной практике не рекомендуется; 5. Только для пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников требуется овариальная супрессия (назначение аналогов ГРГ или овариэктомия); 6. При развитии токсичности рекомендуется редукция доз палбоциклиба до 100 мг/сутки и 75 мг/сутки, рибоциклиба до 400 мг/сутки и 200 мг/сутки, абемациклиба до 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкции по применению препаратов); 7. Для пациентов в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ароматазы ингибиторам (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом или в ближайшие 12 мес после завершения приема этих препаратов ± одна линия ХТ); нет данных об эффективности другой линии ГТ с включением эверолимуса при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом; 8. При прогрессировании на фоне ГТ и одной или нескольких линий ХТ; 9. При развитии токсичности возможна редукция дозы абемациклиба до 300 мг/сутки, 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкцию по применения препарата); 10. Комбинация ингибиторов протеинкиназы 4/6 с ароматазы ингибиторами или фулвестрантом является предпочтительной опцией 1 и 2 линий лечения, учитывая значимую пользу в ВБП и приемлемый профиль токсичности; 11. Комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K) алпелисиба с фулвестрантом рекомендуется при наличии мутаций в гене PIK3CA/AKT1/PTEN пациентам с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ при прогрессировании на моно- или комбинированной ГТ. Алпелисиб не следует назначать пациентам с сахарным диабетом I типа, а также неконтролируемым диабетом II типа. До начала применения алпелисиба следует определить уровень глюкозы плазмы натощак и уровень HbA1c (гликированного гемоглобина). При уровне HbA1c >7,0 % перед назначением терапии алпелисибом требуется консультация эндокринолога; 12. При развитии токсичности возможна редукция дозы алпелисиба до 250 мг/сутки или 200 мг/сутки (см. инструкцию по медицинскому применению препарата). 13. В комбинации с фулвестрантом показан для лечения взрослых пациентов с эстроген-рецептор-положительным (ЭР+), HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования на фоне эндокринной терапии или после ее завершения. У женщин в пре-/перименопаузе препарат капивасертиб вместе с фулвестрантом следует применять в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). У мужчин следует рассмотреть возможность назначения агонистов ЛГРГ в соответствии с современными стандартами клинической практики. **Перечень дополнительных лекарственных средств (имеющих 100% вероятности применения): нет.** 2. Дополнительные лекарственные средства, с указанием уровня доказательности, длительности применения и критериев для смены лекарственного средства. **Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): нет.** Лекарственные средства и технологии здравоохранения, предоставляемые за счет платных услуг и иных источников, не запрещенных законодательством \*\*: | Фармакотерапевтическая группа | Международное непатентованное наименование лекарственного средства | Способ применения | Уровень доказательности | | ------------------------------------------------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ----------------------- | | Пероральный селективный деградатор эстрогеновых рецепторов (SERD) | Гиредестрант \*\* | 30 мг в сутки раз в сутки | А | | Моноклональные антитела / конъюгаты антител с лекарственным средством (TROP2-directed ADC) | Датопотамаб дерукстекан\*\* | 6 мг/кг внутривенно капельно 1 раз каждые 3 недели 21-дневный цикл, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности | А | | Двойной антагонист рецепторов NK1/NK3 | Элинзанетант\*\* | 120 мг перорально 1 раз в сутки длительно | А | | Конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC) | Сацитузумаб говитекан | 10 мг/кг в/в в 1-й и 8-й дни; цикл 21 день | А | \*\* Назначаются с информированного согласия пациента и его законных представителей и не являются основанием для возмещения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи и в системе обязательного социального медицинского страхования. * Гиредестрант назначается в капсулах по 30 мг один раз в сутки. Препарат показан для адъювантного лечения взрослых пациентов с раком молочной железы I-III стадии, положительным по рецепторам эстрогена (ER+) и отрицательным по HER2 (HER2-), при наличии промежуточного или высокого риска рецидива заболевания. У женщин в пре- и перименопаузе, а также у мужчин гиредестрант применяется в комбинации с агонистами лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (LH-RH). Препарат не зарегистрирован в РК. * Гиредестрант — пероральный селективный деградатор эстрогеновых рецепторов (SERD). На момент составления протокола препарат не включён в рекомендации NCCN и ESMO для рутинного адъювантного лечения HR+/HER2- раннего рака молочной железы и продолжает изучаться в рамках клинических исследований III фазы. * Датопотамаб дерукстекан в монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим гормон-рецептор-положительным (ГР+), HER2-отрицательным (ИГХ 0, ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) раком молочной железы, получавших ранее системную терапию по поводу неоперабельного или метастатического заболевания. * Датопотамаб дерукстекан показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим ТНРМЖ, которым не показана иммунотерапия ингибиторами PD-1/PDL1\* Препарат не зарегистрирован на территории РК. * У пациенток с раком молочной железы, получающих ЭТ (тамоксифен, ингибиторы ароматазы ± аналоги ЛГРГ) в адъювантном или метастатическом режиме в целях коррекции вазомоторных симптомов (приливы, ночная потливость), оказывающих клинически значимое негативное влияние на качество жизни, сон и приверженность терапии, повышая риск преждевременного прекращения эндокринного лечения. Элинзанетант может рассматриваться у пациенток с раком молочной железы, получающих гормональную терапию, при наличии ≥35 умеренных или тяжелых вазомоторных симптомов в неделю. #### 5.3. Хирургическое лечение Методы хирургического вмешательства (кратко описывают показания к применению каждого метода, риски и возможные осложнения), также описывают виды и особенности применения анестезиологического пособия. В случае если хирургическое лечение не является основным, в рекомендациях отражают другие методы лечения с обоснованием. При неэффективности медикаментозного лечения или отсутствии положительной динамики в лечении предусматривают альтернативные методы лечения. **5.3. Стационарное хирургическое лечение** **5.3.1. Общие положения** Хирургическое лечение является основным методом локального контроля при раннем и местнораспространенном раке молочной железы (РМЖ) и включает удаление первичной опухоли с соблюдением принципов онкологической радикальности и максимального сохранения качества жизни пациентки. Современная хирургия РМЖ основана на: * онкологической безопасности; * органосохраняющем подходе; * деэскалации аксиллярной хирургии; * персонализированном выборе объема вмешательства; * обязательном мультидисциплинарном обсуждении. Основными целями хирургического лечения являются: * достижение R0-резекции; * снижение риска локорегионарного рецидива; * сохранение функции и качества жизни; * минимизация хирургических осложнений. **5.3.2. Показания к хирургическому лечению** **Показания:** * инвазивный рак молочной железы I-III стадии; * протоковая карцинома in situ (DCIS); * остаточная опухоль после неоадъювантной терапии; * локальный рецидив заболевания; * отдельные случаи олигометастатического процесса. **Противопоказания:** * тяжелая декомпенсированная соматическая патология; * некорригируемые нарушения гемостаза; * высокий анестезиологический риск. **5.3.3. Органосохраняющее хирургическое лечение** Органосохраняющее лечение включает секторальную резекцию или онкопластическую резекцию молочной железы с обязательным достижением отрицательных краев резекции. **Показания:** * cTis-T2; * монофокальный процесс; * возможность достижения удовлетворительного косметического результата; * отсутствие противопоказаний к лучевой терапии. **Противопоказания:** * воспалительный рак молочной железы; * мультицентрический рост; * невозможность достижения отрицательных краев резекции; * диффузные микрокальцинаты. **Требования к краям резекции:** * для инвазивного рака «no ink on tumor»; * для DCIS предпочтительный хирургический край ≥2 мм. После органосохраняющего лечения рекомендуется проведение адъювантной лучевой терапии. **5.3.4. Мастэктомия** **Показания к мастэктомии:** * мультицентрический рост опухоли; * невозможность выполнения органосохраняющей операции; * местный рецидив после органосохраняющего лечения; * воспалительный рак молочной железы; * наличие мутаций BRCA1/2 по индивидуальным показаниям. **Варианты мастэктомии:** * простая мастэктомия; * кожесохраняющая мастэктомия; * мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса. Мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса может рассматриваться у пациенток с ранними стадиями заболевания при отсутствии поражения соска. **5.3.5. Аксиллярная хирургия** **Биопсия сигнального лимфатического узла (БСЛУ)** Является стандартом стадирования регионарных лимфатических узлов у пациенток с cN0. **Показания:** * ранний РМЖ при cN0; * DCIS при планируемой мастэктомии; * ycN0 после неоадъювантной терапии по показаниям. **Для повышения точности допускается применение:** * радиоколлоидов; * синего красителя; * флуоресцентной навигации; * комбинированных методов. **Аксиллярная лимфодиссекция** **Показания:** * клинически подтвержденное поражение аксиллярных лимфатических узлов; * остаточное поражение лимфатических узлов после неоадъювантной терапии; * множественные метастазы в сигнальных лимфатических узлах. Стандартный объем включает удаление лимфатических узлов I–II уровня. С целью снижения риска лимфедемы и функциональных нарушений рекомендуется деэскалация аксиллярной хирургии при возможности. **Алгоритм аксиллярной лимфодиссекции (ALND) при раке молочной железы** На основании рекомендаций ESMO (Early Breast Cancer Guidelines 2024). **1. Первичная оценка аксиллярного статуса** ```mermaid flowchart TB START["Алгоритм ALND при раке молочной железы — ESMO 2024"] --> EXAM["Осмотр и пальпация аксиллы, УЗИ"] EXAM --> SUS["При подозрении — трепан-биопсия или пункция лимфоузла"] SUS --> STATUS{"Клинический статус аксиллы"} STATUS --> N0["cN0: клинически отрицательные лимфоузлы"] STATUS --> N12["cN1–N2: клинически или морфологически подтвержденные метастазы"] subgraph PRIMARY["Тактика при cN0"] N0 --> SLNB["Биопсия сторожевого лимфоузла"] SLNB --> RESULT{"Результат биопсии"} RESULT --> A["Отрицательный сторожевой лимфоузел: pN0"] A --> AEND["ALND не показана"] RESULT --> B["Микрометастаз ≤2 мм: pN1mi"] B --> BCOND["T1–T2, органосохраняющая операция, облучение всей железы"] BCOND --> BEND["ALND не требуется: ACOSOG Z0011 / IBCSG 23-01"] RESULT --> C["1–2 положительных сторожевых лимфоузла: макрометастазы"] C --> CCOND["T1–T2, cN0, органосохраняющая операция и облучение всей железы"] CCOND --> CEX["Нет массивного внекапсулярного распространения"] CEX --> CEND["ALND не выполняется: ACOSOG Z0011"] RESULT --> D["≥3 положительных сторожевых лимфоузла"] D --> DEND["ALND выполняется"] RESULT --> E["Мастэктомия и 1–2 положительных сторожевых лимфоузла"] E --> ECHOICE{"Возможные варианты"} ECHOICE --> EALND["ALND"] ECHOICE --> ERT["Регионарная лучевая терапия"] ERT --> EOMIT["У отдельных пациенток ALND может быть опущена"] end N12 --> SYS["Системная терапия ± неоадъювантная терапия"] SYS --> NEO["Дальнейшая оценка ответа"] subgraph POSTNEO["Тактика после неоадъювантной терапии"] NEO --> BASE{"Исходный статус"} BASE --> BASE0["Исходно cN0"] BASE0 --> YC0["После терапии ycN0"] YC0 --> NSLNB["Допустима биопсия сторожевого лимфоузла"] NSLNB --> NEG["Сторожевые лимфоузлы отрицательные"] NEG --> NOALND0["ALND не требуется"] BASE --> BASE1["Исходно cN1"] BASE1 --> RESPONSE{"Статус после терапии"} RESPONSE --> RESP0["ycN0"] RESP0 --> METHOD{"Возможная тактика"} METHOD --> NSLNB1["Биопсия сторожевых лимфоузлов"] METHOD --> TAD["Таргетная аксиллярная диссекция"] NSLNB1 --> COND["Условия: ≥3 сторожевых узлов, желательно два красителя, удаление отмеченного узла"] TAD --> COND COND --> PATH{"Результат исследования"} PATH --> YPN0["ypN0"] YPN0 --> NOALND1["ALND не требуется"] PATH --> RESID["Остаточные метастазы"] RESID --> RECOMM["ALND рекомендована"] RESPONSE --> RESP1["ycN1"] RESP1 --> REQUIRED["ALND обязательна"] end subgraph INDICATIONS["Абсолютные показания к ALND по схеме"] IND["≥3 положительных сторожевых узла; клинически позитивная аксилла ycN1"] IND --> IND2["Остаточное поражение после неоадъювантной терапии"] IND2 --> IND3["Невозможность корректной биопсии сторожевого лимфоузла"] IND3 --> IND4["Воспалительный рак; массивное внекапсулярное распространение"] IND4 --> IND5["Локально-распространенное поражение лимфоузлов"] end subgraph AVOID["Когда ALND можно избежать"] AV1["cN0 и отрицательная биопсия сторожевого узла"] AV2["1–2 положительных сторожевых узла, органосохраняющая операция и облучение всей железы"] AV3["Микрометастазы"] AV4["ycN0 после неоадъювантной терапии"] AV5["Таргетная аксиллярная диссекция: ypN0"] end subgraph SURGERY["Операционный объем ALND"] VOL["Стандарт: удаление лимфоузлов I–II уровней"] VOL --> VOL3["III уровень — только при массивном поражении"] end subgraph COMPLICATIONS["Основные осложнения ALND"] COMP["Лимфедема; ограничение подвижности плеча; хроническая боль; серома"] COMP --> COMP2["Повреждение n. intercostobrachialis; онемение; инфекционные осложнения"] COMP2 --> LESS["Биопсия сторожевого узла существенно снижает частоту осложнений"] end ``` **A. Сторожевой лимфоузел отрицательный (pN0)** **Тактика:** ALND не показана. **5. Абсолютные показания к ALND по ESMO** * ≥ 3 позитивных сторожевых лимфоузла; * клинически позитивная аксилла (ycN1); * остаточное поражение лимфоузлов после неоадъювантной терапии; * невозможность корректной биопсии сторожевого лимфоузла; * воспалительный рак молочной железы; * массивное внекапсулярное распространение; * локально-распространенное поражение лимфоузлов. **5.3.6. Хирургическое лечение после неоадъювантной терапии** После завершения неоадъювантной терапии хирургическое лечение показано при отсутствии противопоказаний независимо от клинического ответа. **Рекомендуется:** * обязательная маркировка опухоли и пораженных лимфоузлов до начала лечения; * оценка клинического и радиологического ответа; * применение таргетной аксиллярной диссекции (TAD) у отдельных пациенток. Допустимы: * органосохраняющие операции; * мастэктомия; * БСЛУ после достижения ycN0; * аксиллярная лимфодиссекция по показаниям. **5.3.7. Реконструктивно-пластические вмешательства** Реконструкция молочной железы должна обсуждаться со всеми пациентками, которым планируется мастэктомия. Варианты реконструкции: * одномоментная; * отсроченная; * имплантационная; * аутологичная. Выбор метода зависит от: * стадии заболевания; * необходимости лучевой терапии; * соматического статуса пациентки; * анатомических особенностей; * предпочтений пациентки. **5.3.8. Анестезиологическое пособие** Стационарные хирургические вмешательства выполняются преимущественно под общей анестезией. Дополнительно могут применяться: * регионарные методы обезболивания; * мультимодальная анальгезия; * периоперационная профилактика тромбоэмболических и инфекционных осложнений. Перед операцией обязательна оценка анестезиологического риска. **5.3.9. Возможные осложнения хирургического лечения** Ранние осложнения: * кровотечение; * гематома; * серома; * лимфорея; * инфекционные осложнения; * некроз кожных лоскутов; * осложнения анестезии. **Поздние осложнения:** * лимфедема верхней конечности; * хронический болевой синдром; * ограничение движений плечевого сустава; * деформация молочной железы; * капсулярная контрактура после реконструкции; * локальный рецидив. Риск осложнений повышается при ожирении, сахарном диабете, курении, предшествующей лучевой терапии и больших объемах хирургического вмешательства. **5.3.10. Альтернативные методы лечения** При невозможности хирургического лечения или наличии противопоказаний могут применяться: * системная лекарственная терапия; * лучевая терапия; * паллиативное лечение. Решение принимается мультидисциплинарной группой индивидуально для каждой пациентки. **5.3.11. Хирургическое лечение при метастатическом РМЖ** * санитарная/простая мастэктомия (при угрозе кровотечений по жизненным показаниям); * открытая биопсия печени (диагностическая операция при подозрениях на метастазы в печени); * другие диагностические манипуляции на печени (резекция печени при наличии единичных метастатических очагов в печени); * иссечение пораженного участка или ткани мозговых оболочек (при наличии солитарных метастатических очагов оболочек головного мозга); * прочие виды иссечения или деструкции поврежденного участка или ткани головного мозга (при наличии солитарных метастатических очагов в головном мозге); * прецизионная резекция сегмента легкого (при наличии солитарных метастатических очагов в легких); * лапароскопическая сальпингоовариэктомия (профилактическое двустороннее удаление придатков при гормонозависимых опухолях (РЭ+, РП+) РМЖ у пациенток пременопаузе); * тотальная гистерэктомия с придатками (при метастатических поражениях яичников, тела матки); * электрохимиотерапия при внутрикожных метастатических поражениях (комбинированное лечение, которое использует введение химиотерапевтических лекарств в ассоциации с электропорацией клеточной мембраны). Оптимальное ведение олигометастатического РМЖ IV стадии остается неустановленным. Рутинное применение локорегионарного лечения первичной опухоли и аблативного лечения метастазов не продемонстрировало улучшения общей выживаемости в проспективных исследованиях, однако может снижать риск локального прогрессирования и облегчать симптомы. По сравнению с рецидивным олигометастатическим заболеванием пациенты с de novo олигометастатическим раком имеют лучшие исходы, и терапевтические решения должны приниматься индивидуально в рамках мультидисциплинарного обсуждения. Многочисленные серии наблюдений демонстрируют долгосрочное отсутствие признаков заболевания у отдельных пациентов с de novo олигометастатическим заболеванием, получавших мультимодальное лечение. Для пациентов с de novo рецидивным заболеванием и благоприятными характеристиками (HER2+ или ER+, отсутствие поражения внутренних органов после оптимальной системной терапии, ограниченное число метастазов, только костные метастазы, молодой возраст/долгая ожидаемая продолжительность жизни) может рассматриваться агрессивный мультимодальный подход с локорегионарным лечением первичной опухоли, аблативным лечением всех очагов метастазирования и «адъювантоподобной» системной терапией, что потенциально может улучшить долгосрочную выживаемость без прогрессирования заболевания. **Примечание:** Органосохраняющее хирургическое лечение (breast-conserving surgery) с последующей лучевой терапией является стандартным методом лечения раннего рака молочной железы и соответствует категории 1. Биопсия сигнального лимфатического узла (БСЛУ) является стандартом стадирования аксиллярных лимфатических узлов при cN0. Современная хирургическая тактика при РМЖ основана на принципах деэскалации аксиллярной хирургии, достижении отрицательных краев резекции («no ink on tumor») и обязательном мультидисциплинарном подходе. Мастэктомия, аксиллярная лимфодиссекция, хирургическое лечение после неоадъювантной терапии, реконструктивно-пластические вмешательства и таргетная аксиллярная диссекция соответствуют современным рекомендациям и относятся к рекомендуемым специализированным методам хирургического лечения (категория 2A). #### 5.4. Дальнейшее ведение Динамическое наблюдение за излеченными больными: * в течение первого года после завершения лечения 1 раз каждые 3 месяца; * в течение второго года после завершения лечения 1 раз каждые 6 месяцев; * с третьего года после завершения лечения 1 раз в год в течение 3 лет. Методы обследования: * локальный контроль — при каждом обследовании; * пальпация регионарных лимфатических узлов — при каждом обследовании; * в объем контрольного обследования входят: УЗИ молочных желез, послеоперационных рубцов и регионарных зон метастазирование; * маммография 1 раз в год: после органосохраняющего лечения маммография обеих молочных желёз, после мастэктомии — маммография контралатеральной молочной железы; * рентгенографическое исследование органов грудной клетки — один раз в год; * ультразвуковое исследование органов брюшной полости один раз в 6 месяцев (при первично-распространенных и метастатических опухолях). #### 5.5. Индикаторы эффективности лечения Полный эффект исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4х недель после системной терапии. Частичный эффект большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов. Стабилизация (без изменений) уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения. Прогрессирование увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения. Безрецидивная выживаемость (трехлетняя/пятилетняя); «качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного. ### VI. Организационные аспекты клинического протокола #### 6.1. Наименование организации Разработчика АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии». #### 6.2. Пофамильный список разработчиков клинического протокола с указанием квалификационных данных 1. Абдрахманова Алия Жаналыковна доктор медицинских наук, руководитель центра опухолей молочных желез АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 2. Омарбаева Назгуль Айдарбековна врач-онколог, PhD, маммолог Центра опухолей молочных желез АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 3. Савхатова Акмарал Досполовна кандидат медицинских наук, заведующая отделением дневного стационара лучевой терапии АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 4. Зекебаев Мирас Дюсенгалиевич — врач-радиационный онколог АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 5. Смагулова Калдыгуль Кабаковна кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, химиотерапевт, заведующая отделением дневного стационара химиотерапии АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 6. Абдазимова Лаура Бегановна врач-онколог, химиотерапевт АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 7. Сағи Мәдина Сертайқызы врач-онколог, химиотерапевт АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии». Магистр здравоохранения (Health Economics, Италия); 8. Каримбаева Еркеш Мухтаровна руководитель отдела клинической фармации ГКП на ПХВ «Многопрофильный медицинский центр акимата города Астана»; 9. Хван Николай Сергеевич онколог Центра опухолей молочных желез АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 10. Құрманқулова Әнел Жұмашқызы онколог-химиотерапевт Центра опухолей молочных желез АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»; 11. Кабилдина Найля Амирбековна кандидат медицинских наук, профессор, онколог-хирург, заведующая кафедрой онкологии и лучевой диагностики НАО «Карагандинский медицинский университет»; 12. Жақыпбекқызы Жанар — заведующая отделением лучевой терапии с дневным стационаром. врач радиационный онколог высшей категории ТОО «Национальный научный онкологический центр»; 13. Сатбаева Эльвира Болатовна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией ИГХ и МГ диагностики КГП на ПХВ «Алматинский онкологический центр». #### 6.3. Информация о наличии/отсутствия конфликта интересов Нет. #### 6.4. Данные рецензентов 1. Есенкулова Сауле Аскеровна — доктор медицинских наук, ассоциированный профессор кафедры онкологии, руководитель отдела магистратуры и докторантуры АО «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова»; 2. Арыбжанов Давранбек Турсункулович — кандидат медицинских наук, профессор, врач онколог высшей категории, заместитель директора по стратегическому развитию ГКП на ПХВ «Областная многопрофильная клиника» УЗ области Жетысу, г. Талдыкорган. #### 6.5. Указание условий пересмотра клинического протокола 1. Пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов диагностики и лечения с уровнем доказательности; 2. Включение/исключение лекарственных средств в соответствии с рекомендациями Формулярной комиссии. #### 6.6. Список использованной литературы 1. Loibl S, André F, Bachelot T, Barrios CH, Bergh J, Burstein HJ, et al. (2024). Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 35 (2), 159 -182. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.11.016) 2. World Health Organization. (n.d.). International Classification of Diseases (ICD). [WHO](https://www.who.int/classifications/classification-of-diseases) 3. Infectious Diseases Society of America, & United States Public Health Service. (n.d.). Grading system for levels of evidence and strength of recommendations. Adapted with permission. 4. World Health Organization. (2019). WHO classification of breast tumours (5th ed.). Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 5. National Comprehensive Cancer Network. (2026). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer (Version 1.2026). Plymouth Meeting, PA: NCCN. 6. Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, Hammond MEH, Hayes DF, McShane LM, Saphner TJ, Spears PA, Allison KH. (2023). Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO -College of American Pathologists Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 41(22), 3867 -3872. [DOI](https://doi.org/10.1200/JCO.22.02864) 7. Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, Weber WP, Poortmans P, Regan MM, et al. (2021). Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: The St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Annals of Oncology, 32 (10), 1216 -1235. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.023) 8. National Comprehensive Cancer Network. (2026). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Plymouth Meeting, PA: NCCN. 9. Sessa C, Balmaña J, Bober SL, Cardoso MJ, Colombo N, Curigliano G, et al.; ESMO Guidelines Committee. (2023). Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Annals of Oncology, 34(1), 33 -47. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.004) 10. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Guidance for industry. [FDA](https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents) 11. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, Rajan R, Kuerer H, Valero V, et al. (2007). Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. Journal of Clinical Oncology, 25 (28), 4414 -4422. [DOI](https://doi.org/10.1200/JCO.2007.10.6823) 12. Symmans WF, Wei C, Gould R, et al. (2017). Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated with Residual Cancer Burden and Breast Cancer Subtype. Journal of Clinical Oncology, 35(10), 1049 -1060. [DOI](https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.1010) 13. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. (n.d.). Clinical calculators and tools. [MD Anderson](https://www.mdanderson.org) 14. Salgado R, Denkert C, Demaria S, Sirtaine N, Klauschen F, Pruneri G, et al. (2015). The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: Recommendations by an International TILs Working Group 2014. Annals of Oncology, 26 (2), 259 -271. [DOI](https://doi.org/10.1093/annonc/mdu450) 15. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. (2018). Tumourinfiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. The Lancet Oncology, 19(1), 40 -50. [DOI](https://doi.org/10.1016/S1470-2045\(17\)30904-X) 16. National Cancer Institute. (n.d.). NCI Dictionary of Cancer Terms. [NCI](https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms) 17. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Schumacher-Wulf E, Matos L, Gelmon K, Aapro MS, et al. (2024). 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). The Breast, 76, Article 103756. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.breast.2024.103756) 18. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. (2009). New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer, 45 (2), 228 -247. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026) 19. Trapani D, Martins-Branco D, Curigliano G, Gennari A, Pentheroudakis G, Harbeck N; ESMO Guidelines Committee. (2025). Updated treatment recommendations for systemic treatment: from the ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. Annals of Oncology, 36(11), 1414 -1418. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.07.017) 20. Lambertini M, Peccatori FA, Demeestere I, Amant F, Wyns C, Stukenborg JB, et al.; ESMO Guidelines Committee. (2020). Fertility preservation and post-treatment pregnancies in post-pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, 31(12), 1664 -1678. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.006) 21. Gennari A, André F, Barrios CH, Cortés J, de Azambuja E, DeMichele A, et al. (2021). ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of Oncology, 32 (12), 1475 -1495. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019) 22. Coles CE, Haviland JS, Kirby AM, Griffin CL, Sydenham MA, Titley J, et al. (2023). Dose-escalated simultaneous integrated boost radiotherapy in early breast cancer (IMPORT HIGH): A multicentre, phase 3, non-inferiority, openlabel, randomised controlled trial. The Lancet, 401 (10388), 2124 -2137. [DOI](https://doi.org/10.1016/S0140-6736\(23\)00619-0) 23. Brunt AM, Haviland JS, Wheatley DA, Sydenham MA, Alhasso A, Bloomfield DJ, et al. (2020). Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. The Lancet, 395 (10237), 1613 -1626. [DOI](https://doi.org/10.1016/S0140-6736\(20\)30932-6) 24. The START Trialists' Group. (2008). The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: A randomised trial. The Lancet, 371 (9618), 1098 -1107. [DOI](https://doi.org/10.1016/S0140-6736\(08\)60348-7) 25. Meattini I, Becherini C, Boersma L, Kaidar-Person O, Marta GN, Montero A, et al. (2022). European Society for Radiotherapy and Oncology consensus recommendations on patient selection and dose and fractionation for external beam radiotherapy in early breast cancer. The Lancet Oncology, 23(1), e21 -e31. [DOI](https://doi.org/10.1016/S1470-2045\(21\)00539-8) 26. Offersen BV, Boersma LJ, Kirkove C, Hol S, Aznar MC, Biete Sola A, et al. (2015). ESTRO consensus guideline on target volume delineation for elective radiation therapy of early stage breast cancer. Radiotherapy and Oncology, 114 (1), 3 -10. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.radonc.2014.11.030) 27. Noel G, & Antoni D. (2022). Organs at risk radiation dose constraints. Cancer/Radiothérapie, 26 (1 -2), 59 -75. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.canrad.2021.11.001) 28. Brierley JD, Giuliani M, O'Sullivan B, Rous B, & Van Eycken L. (Eds.). (2025). TNM classification of malignant tumours (9th ed.). Oxford, England: Wiley-Blackwell. 29. Burstein HJ, Curigliano G, Gnant M, Loibl S, Regan MM, Loi S, et al. (2025). Tailoring treatment to cancer risk and patient preference: The 2025 St Gallen International Breast Cancer Consensus Statement on individualizing therapy for patients with early breast cancer. Annals of Oncology, 36 (12), 1433 -1446. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.09.007) 30. Moran MS, Zhao Y, Ma S, Kirova Y, Fourquet A, Chen P, et al. (2017). Association of radiotherapy boost for ductal carcinoma in situ with local control after whole-breast radiotherapy. JAMA Oncology, 3 (8), 1060 -1068. [DOI](https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.6948) 31. Jhaveri KL, Im SA, Saura C, Loibl S, Kalinsky K, Schmid P, et al. (2025). Overall survival with inavolisib in PIK3CA-mutated advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 393 (2), 151 -161. [DOI](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2501796) 32. Giredestrant delivers long-sought adjuvant benefit. (2026). Cancer Discovery, 16 (2), OF1. [DOI](https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-NW2025-0113) 33. Tarantino P, Viale G, Press MF, Hu X, Penault-Llorca F, Barrios CH, et al. (2023). ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology, 34 (8), 645 -659. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.05.008) 34. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al.; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 387 (1), 9 -20. [DOI](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690) 35. Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 386 (12), 1143 -1154. [DOI](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2115022) 36. Schmid P, Cortes J, Dent R, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, et al.; KEYNOTE-522 Investigators. (2022). Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 386 (6), 556 -567. [DOI](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112651) 37. Bardia A, Hu X, Dent R, Im SA, Gonçalves A, Martin M, et al. (2024). Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 391 (22), 2110 -2122. [DOI](https://doi.org/10.1056/nejmoa2407086) 38. Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A, Rugo HS, Siu LL, Shapiro GI, et al. (2024). Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology, 35 (7), 588 -606. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005) 39. Turner NC, Im SA, Saura C, Juric D, Loibl S, Kalinsky K, et al. (2024). Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 391 (17), 1584 -1596. [DOI](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404625) 40. Curigliano G, Burstein HJ, Gnant M, Loibl S, Cameron D, Regan MM, et al. (2023). Understanding Breast Cancer Complexity to Improve Patient Outcomes: The St Gallen International Consensus Conference 2023. Annals of Oncology, 34 (11), 970 -986. [DOI](https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.08.017) ### Динамическое наблюдение (диспансерный учёт) — ҚР ДСМ-149 #### ГОБМП (Приложение 1) *Перечень социально-значимых заболевании, подлежащих динамическому наблюдению в рамках ГОБМП с периодичностью, сроками наблюдения, обязательного минимума и кратности исследований* **Злокачественные и доброкачественные новообразования (D00- D48 кроме D10-D36), (С00-97; кроме С81-96)** (МКБ-10: `D05, C50.0, C50.1, C50.2, C50.3, C50.4, C50.5, C50.6, C50.8, C50.9`) * Осмотр СМР: 1 раз в год * Осмотр врачом ПМСП: 1 раз в год * Осмотр профильных специалистов: 1-2 годы - 1 раз в 3 месяца, 3-5-й год - 1 раз в 6 месяцев, в последующем 1 раз в год онколог * Сроки наблюдения: пожизненно * Минимум исследований: * Общий анализ крови 6 параметров на анализаторе — 1 раз в год * Исследование общего анализа мочи на анализаторе (физико-химические свойства с подсчетом количества клеточных элементов мочевого осадка) — 1 раз в год * Определение глюкозы в сыворотке крови на анализаторе — 1 раз в год * Определение общего билирубина в сыворотке крови на анализаторе — 1 раз в год * Определение прямого билирубина в сыворотке крови на анализаторе — 1 раз в год * Определение аланинаминотрансферазы (АЛаТ) в сыворотке крови на анализаторе — 1 раз в год * Определение аспартатаминотрансферазы (АСаТ) в сыворотке крови на анализаторе — 1 раз в год * Ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почек) — 1 раз в год * Рентгенография обзорная органов грудной клетки (1 проекция) — 1 раз в год * Компьютерная томография — по показаниям * Магниторезонансная томография (МРТ) — по показаниям **Источник:** [ҚР ДСМ-149/2020, прил. 1](https://adilet.zan.kz/rus/docs/V2000021513) ### Льготное лекарственное обеспечение (Перечень ҚР ДСМ-75) #### ГОБМП: Лекарственные средства в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи **Онкологические заболевания** (МКБ-10: `C50.0, C50.1, C50.2, C50.3, C50.4, C50.5, C50.6, C50.8, C50.9, D05`) *Все категории, состоящие на динамическом наблюдении* — Злокачественные новообразования независимо от стадии, чувствительные к таргетной терапии * [Эритропоэтин (Эпоэтин зета), раствор для инъекций](https://protocols.getsau.ai/drugs/b-krovetvorenie-i-krov/b03xa01-epoetin-alfa-beta-i-zeta) `B03XA01` * [Ципротерон, таблетка, раствор для инъекций](https://protocols.getsau.ai/drugs/g-urogenitalnaya-sistema/g03ha01-ciproteron) `G03HA01` * [Темозоломид, капсула](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01ax03-temozolomid) `L01AX03` * [Капецитабин, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01bc06-kapecitabin) `L01BC06` * [Трастузумаб, раствор для инъекций; раствор для инфузий](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01xc03-trastuzumab) `L01XC03` * Иматиниб, таблетка, капсула `L01EA01/L01XE01` * Гефитиниб, таблетка `L01EB01/L01XE02` * [Эрлотиниб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01eb02-erlotinib) `L01EB02` * [Сунитиниб, капсула](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01ex01-sunitinib) `L01EX01/L01XE04` * [Сорафениб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01ex02-sorafenib) `L01EX02` * [Лапатиниб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01xe07-lapatinib) `L01XE07` * [Афатиниб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01eb03-afatinib) `L01EB03` * [Вемурафениб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01ec01-vemurafenib) `L01EC01` * [Дабрафениб, капсула](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01ec02-dabrafenib) `L01EC02` * Траметиниб, таблетка `L01XE25/ L01EE01` * [Осимертиниб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01eb04-osimertinib) `L01EB04` * [Кобиметиниб, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l01ee02-kobimetinib) `L01EE02` * [Гозерелин, имплантат пролонгированного действия для подкожного введения](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02ae03-gozerelin) `L02AE03` * [Трипторелин, лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02ae04-triptorelin) `L02AE04` * [Тамоксифен, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02ba01-tamoksifen) `L02BA01` * [Торемифен, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02ba02-toremifen) `L02BA02` * [Фулвестрант, раствор для внутримышечного введения](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02ba03-fulvestrant) `L02BA03` * [Бикалутамид, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02bb03-bikalutamid) `L02BB03` * [Энзалутамид, капсулы](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02bb04-enzalutamid) `L02BB04` * [Апалутамид, таблетки](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02bb05-apalutamid) `L02BB05` * [Анастрозол, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02bg03-anastrozol) `L02BG03` * [Летрозол, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l02bg04-letrozol) `L02BG04` * [Филграстим, раствор для инъекций](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l03aa02-filgrastim) `L03AA02` * [Вакцина БЦЖ, порошок для приготовления суспензии для интравизикального введения в комплекте с растворителем](https://protocols.getsau.ai/drugs/l-protivoopukholevye-i-immunomodulyatory/l03ax03-vakcina-bczh-dlya-immunoterapii-raka-mochevogo-puzyrya) `L03AX03` * [Клодроновая кислота, таблетка](https://protocols.getsau.ai/drugs/m-kostno-myshechnaya-sistema/m05ba02-klodronovaya-kislota) `M05BA02` * [Золедроновая кислота, концентрат/порошок лиофилизированный/лиофилизат для приготовления раствора инфузий, раствор для инфузий](https://protocols.getsau.ai/drugs/m-kostno-myshechnaya-sistema/m05ba08-zoledronovaya-kislota) `M05BA08` **Источник:** [Перечень лекарственных средств и медицинских изделий (Приказ МЗ РК № ҚР ДСМ-75)](https://adilet.zan.kz/rus/docs/V2100023885) --- # Agent Instructions This documentation is published with GitBook. GitBook is the documentation platform designed so that both humans and AI agents can read, navigate, and reason over technical content effectively. Learn more at gitbook.com. ## Querying This Documentation If you need additional information that is not directly available in this page, you can query the documentation by asking a question. Perform an HTTP GET request on the following URL with the `ask` and `goal` query parameters: ``` GET https://protocols.getsau.ai/onkologiya/rak-molochnoj-zhelezy.md?ask=&goal= ``` `ask` is the immediate question: it should be specific, self-contained, and written in natural language. `goal` is what the user is ultimately trying to achieve, the reason they need the answer. Sharing it helps GitBook give you a better, more relevant answer. A goal is most helpful when it describes the outcome the user wants rather than restating the question. For example, with `ask=how do I create an API token`, a goal like `automate deployments from our CI pipeline` lets GitBook tailor the answer to that use case. The response will contain a direct answer to the question and relevant excerpts and sources from the documentation. Use this mechanism when the answer is not explicitly present in the current page, you need clarification or additional context, or you want to retrieve related documentation sections.