# N03AX15 — Зонисамид (Zonisamide) **АТХ:** `N03AX15`\ **Источник:** [knf.kz/monograph?id=1068](https://www.knf.kz/ru/content/monograph?id=1068) ## Показания к применению * монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагности-рованной эпилепсией; * в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генера-лизацией или без. **Клинические протоколы:** * Эпилепсия у детей ## Противопоказания * гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомога-тельных веществ или сульфонамидам * тяжелая печеночная недостаточность * одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид * беременность и период лактации * детский возраст до 6 лет ## Меры предосторожности Кожные высыпания При терапии препаратом сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона. Рекомендуется отмена препарата у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить други-ми причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кож-ные высыпания. Синдром отмены Отмену препарата производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недоста-точно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилепти-ческих препаратов после достижения контроля над приступами при применении препарата в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом . Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью. Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы является производным бензизоксазола, содержащим суль-фонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны им-мунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологиче-ских нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу. Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Ин-формации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата и продолжительностью лече-ния недостаточно. Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сообщалось о развитии острой миопии, связанной с вторичной закры-тоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зо-нисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боли в глазах. Офтальмологические исследования могут выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, а также окуляр-ную гиперемию (покраснение) и повышенное внутриглазное давление. Этот синдром может быть связан с супрагрессивным выпотом, приво-дящим к переднему смещению линзы и радужной оболочки, с вторич-ной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает в себя как можно более срочную, по мнению лечащего врача, отмену зо-нисамида и соответствующие меры для снижения внутриглазного давле-ния. Повышенное внутриглазное давление различной этиологии, при отсутствии лечения, может приводить к серьезным осложнениям, вклю-чая перманентную потерю зрения. Следует проявлять осторожность при лечении зонисамидом пациентов с нарушениями зрения в анамнезе. Суицидальное мышление и поведение Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследова-ний противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведе-ния и на фоне приема препарата . Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суици-дальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомен-довать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения. Нефролитиаз У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефроли-тиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и воз-никновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предше-ствующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гипер-кальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать обра-зование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потреб-ления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск обра-зования камней, в т.ч. и у пациентов с предрасположенностью к этому. Метаболический ацидоз Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без ани-онного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хрони-ческого газового алкалоза) связывают с терапией препаратом . Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикар-бонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отме-чается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов вы-ражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (напри-мер заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилеп-тический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, ди-ета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов), могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов. Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов ме-таболического ацидоза рекомендуется оценить содержание бикарбона-тов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не прохо-дит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного пре-кращения приема препарата (с постепенным снижением до-зы), т.к. возможно развитие остеопении. Если принято решение продол-жить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть воз-можность применения алкалоидов. Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие. Тепловой удар Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафик-сированы в основном у детей. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата одновременно с препаратами, спо-собствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоан-гидразы и холиноблокаторы. Панкреатит При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема пре-парата необходим мониторинг уровня панкреатических ли-паз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена препарата и назначение соответствующего лечения. Рабдомиолиз При развитии у пациентов, принимающих , сильных мышеч-ных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в отсут-ствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилеп-тический приступ, рекомендуется отмена препарата и назначение соответствующего лечения. Женщины с сохраненным детородным потенциалом Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и на протяжении 1 мес после его отмены. Женщинам с сохранен-ным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата рекомендуется только в случае крайней необходимости, и только в случае если потенциальная выгода превыша-ет возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необ-ходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможно-го влияния препарата на плод. Женщины, планирующие бе-ременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом и рассмотреть другие варианты тера-пии. Врачу следует убедиться в том, что пациентка имеет всю информа-цию о необходимости использовать соответствующие надежные меры контрацепции, а также учитывать клиническую ситуацию конкретного пациента при оценке адекватности назначенной пероральной контрацеп-ции и доз ее компонентов. Снижение массы тела может вызывать снижение массы тела, поэтому во время ле-чения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необ-ходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выра-женном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата . Снижение массы тела у детей может быть более выраженным. Применение в педиатрии Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и под-росткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание. Тепловой удар и дегидратация Профилактика перегревания и дегидратации у детей. мо-жет вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высо-кому риску, особенно в жаркую погоду. Если ребенок принимает препарат : * следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду; * следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жар-кую погоду; * следует увеличить потребление воды; * не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангид-разы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические пре-параты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галопе-ридол, имипрамин и оксибутинин). При возникновении какого-либо из ниже перечисленных симптомов сле-дует немедленно обратиться за медицинской помощью: ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов, или при учащении сердцебиения или ды-хания у ребенка. Необходимо поместить ребенка в прохладное затенен-ное место; смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее; дать ребен-ку выпить прохладной воды. Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения темпера-туры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необхо-димо предупредить о необходимости употребления достаточного объе-ма жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимо-сти от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата . Препарат не следует применять у детей, одновременно по-лучающих другие лекарственные средства, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла (ингибиторы карбоангид-разы и лекарственные средства с антихолинергическим действием). Снижение массы тела Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухуд-шению общего состояния и прекращению применения противоэпилепти-ческого препарата, приводящие к летальному исходу. Применение пре-парата не рекомендуется у детей с пониженной массой тела (определение в соответствии с категорией ВОЗ по индексу масса тела с поправкой на возраст) или у детей с плохим аппетитом. Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных груп-пах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы те-ла у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт фи-зического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата . В клинических исследованиях получены ограниченные данные у паци-ентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны. Метаболический ацидоз Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подрост-ков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Длительный эффект низ-ких уровней бикарбонатов на рост и развитие детей неизвестно. Препарат не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или аце-тазоламид. Нефролитиаз У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациен-тов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно уве-личение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную пред-расположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисами-дом. Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут сни-зить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках препарат следует отменить. ## Лекарственные взаимодействия Влияние препарата на ферменты системы цитохрома Р450 Исследования с использованием микросомальных ферментов печени че-ловека показали отсутствие либо незначительное (<25%) ингибирование изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови в 2 раза и более превышающих терапевтиче-ские. Маловероятно, что будет влиять на фармакокинетику дру-гих лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом P450, что продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина. Потенциально возможное влияние препарата на действие других лекарственных средств Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия. Пероральные контрацептивы. Прием препарата и комби-нированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона. Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата с ингибиторами карбоан-гидразы (например топирамат и ацетазоламид) так как недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодей-ствие. не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид. Субстраты P-гликопротеина. Результаты исследований in vitro показы-вают, что зонисамид является слабым ингибитором P- гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фарма-кокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами P- гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останав-ливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P- гликопротеина (например дигоксин, хинидин). Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие препарата При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значи-мое влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата с лекарственными средствами, кото-рые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновре-менного применения. Зонисамид метаболизируется частично с участием изофермента CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кис-лотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисами-да: * индукторы ферментов: воздействие зонисамида снижается при одно-временном приеме лекарственных средств, повышающих активность изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарби-тал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении лекар-ственных средств, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребо-ваться коррекция дозы препарата ). Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, если требуется его совмест-ное назначение с препаратом , следует тщательно контроли-ровать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу пре-парата . * ингибиторы фермента CYP3A4: клинические данные не показали зна-чимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетиче-ские параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого воздей-ствие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми доб-ровольцами. Изменение режима дозирования препарата при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется. ## Почечная недостаточность Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почеч-ной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта - может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократ-ных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной не-достаточностью (КК < 20 мл/мин). ## Печеночная недостаточность Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточ-ностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при ле-чении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. ## Беременность Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и на протяжении 1 мес после его отмены. Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата рекомендуется только в случае крайней необходимости, и только в случае потенциаль-ная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом ле-чения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата на плод. Жен-щины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения и рассмотреть другие вари-анты терапии. Как и с другими противоэпилептическими препаратами, следует избе-гать внезапной отмены зонисамида, так как это может привести к усиле-нию приступов, которые могут иметь серьезные последствия для жен-щины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Ком-бинированная терапия противосудорожными препаратами сопровожда-ется повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией. ## Кормление грудью Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата. ## Побочные реакции Очень часто * анорексия * возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия * атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость * диплопия * снижение уровня бикарбонатов Часто * экхимоз * реакции гиперчувствительности * аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства * брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор * боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота * сыпь, зуд, алопеция * нефролитиаз * повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек * снижение веса Нечасто * пневмония, урогенитальные инфекции * гипокалиемия * гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки * судороги * рвота * холецистит, холелитиаз * уролитиаз Очень редко * агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфа-денопатия, панцитопения, тромбоцитопения * синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эо-зинофилией и системными симптомами * метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз * галлюцинации * амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический си-ндром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус * закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нарушение четко-сти зрения, снижение остроты зрения * одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчув-ствительный пневмонит * панкреатит * гепатоцеллюлярные повреждения * ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ток-сический эпидермальный некролиз * рабдомиолиз * гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи * повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креати-нина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показа-телей функции печени * тепловой удар Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших зонисамид. Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения. Очень часто * снижение уровня бикарбонатов Часто * снижение аппетита * возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тре-вожность * атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии * диплопия * запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота * сыпь * повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражи-тельность * снижение веса, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня АЛТ и АСТ Нечасто * урогенитальные инфекции, пневмония * лейкопения, тромбоцитопения * гипокалиемия * спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации * нистагм, нарушение речи, тремор, судороги * нарушение дыхания * боль в животе * острый холецистит * зуд, экхимоз * нарушение анализа мочи ## Показания, cпособ применения, дозировки Принимают внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополне-ния к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величи-на поддерживающих доз приведены Схема лечения Подбор дозы Поддержива-ющая доза Монотерапия Неделя 1+2 Неделя 3+4 Неделя 5+6 взрослые с впервые диагно-стированной эпилепсией 100 мг/сут (однократный прием) 200 мг/сут (однократ-ный прием) 300 мг/сут (однократный прием) 300 мг/сут (од-нократный прием). Если требуются бо-лее высокие до-зы: увеличение на 100 мг с двух-недельным ин-тервалом до максимальной рекомендован-ной дозы 500 мг Дополнительная терапия Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3–5 от 300 до 500 мг/сут (одно-кратно или в 2 приема) С препаратами, индуцирующи-ми изофермент CYP3A4 50 мг/сут (в 2 приема) 100 мг/сут (в 2 приема) увеличение на 100 мг с не-дельными ин-тервалами Без препаратов индуцирующих изофермент CYP3A4 или при почечной или печеночной недостаточно-стью Неделя 1+2 Неделя 3+4 Неделя 5–10 от 300 до 500 мг/сут (одно-кратно или в 2 приема), неко-торые пациен-ты могут отве-чать на более низкие дозы. 50 мг/сут (в 2 приема) 100 мг/сут (в 2 приема) увеличение не более чем на 100 мг с двух-недельными интервалами Отмена. ## Применение у детей может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначен-ному лечению --- # Agent Instructions: Querying This Documentation If you need additional information that is not directly available in this page, you can query the documentation dynamically by asking a question. Perform an HTTP GET request on the current page URL with the `ask` query parameter: ``` GET https://protocols.getsau.ai/drugs/n.-preparaty-dlya-lecheniya-zabolevanii-nervnoi-sistemy/n03ax15-zonisamid.md?ask= ``` The question should be specific, self-contained, and written in natural language. The response will contain a direct answer to the question and relevant excerpts and sources from the documentation. Use this mechanism when the answer is not explicitly present in the current page, you need clarification or additional context, or you want to retrieve related documentation sections.